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Revista Cubana de Endocrinología, enero-junio, 1995

Enfoque Actual

Patogenia del nódulo de tiroides

Dr. Daysi Navarro

El nódulo del tiroides es quizás el más frecuente de los problemas endocrinos del mundo, sin embargo, su importancia depende de su asociación con el cáncer del tiroides. Esta denominación tiene definiciones diferentes: para el clínico se trata de un crecimiento localizado del tejido tiroideo (nódulo único) acompañado o no de crecimiento del resto del tiroides (bocio nodular), para el ultrasonidista son lesiones circunscritas o redondeadas con características ecogénicas diferentes, para el patólogo son lesiones que distorsionan el tejido tiroideo normal, las que pueden ser clasificadas como: 1. nódulos verdaderos, cuando no tienen cápsula, generalmente son múltiples, circunscritos y compuestos por folículos llenos de coloide, y 2. adenomas, cuando son únicos, poseen cápsula fibrosa con vasos de pared gruesa como detalle prominente, habitualmente celulares (folicular o papilar) con arquitectura uniforme. Ambas lesiones pueden sufrir cambios degenerativos con necrosis, hemorragia y fibrosis con distorsión del tejido glandular.1-5

En el presente artículo nos proponemos revisar la patogenia del nódulo de tiroides, es decir, los mecanismos que transforman el tejido tiroideo normal en un bocio uni o multinodular, con lo cual, en última instancia, se pretende explicar la formación del carcinoma tiroideo.

El tejido tiroideo normal microscópicamente está compuesto por folículos formados por una capa única de células epiteliales o tirocitos que rodean al coloide en el centro, donde en ocasiones se puede encontrar un material cristalino birrefringente constituido por cristales de oxalato de calcio. Cada 20-40 folículos constituyen un lóbulo. Mediante el microscopio electrónico se observa que las células foliculares contienen liposomas con retículo endoplásmico complementario, mitocondrias pequeñas y núcleo redondeado con cromatina homogénea, desmosomas bien desarrollados y barras terminales entre las células. Entre las epiteliales se encuentran las células parafoliculares o C, las que poseen gránulos secretorios y son identificables por inmunocoloración para calcitonina.

El estroma tiroideo, en términos de volumen, constituye el componente menor del tejido tiroideo, tiene un papel de soporte, cada folículo está rodeado por una capa delgada de fibroblastos, con una red de capilares estrechamente aplicada y que se piensa permite una comunicación humoral entre epitelio y estroma.

Después de su diferenciación en el feto, el tejido tiroideo crece lentamente de manera paralela con el peso del cuerpo y permanece igual durante la vida adulta, donde la célula se divide aproximadamente 5 veces para mantener un lento recambio que compensa la muerte celular, además durante esta época mantiene su capacidad de responder a los estímulos que disminuyen la secreción hormonal con hipertrofia e hiperplasia originada por aumento en la secreción de tirotrofina (TSH).5,8

La célula folicular tiroidea mantiene además un potencial propio de crecimiento que se establece después del nacimiento, y que posteriormente, puede cambiar en una o ambas células hijas de una madre adulta forzada a dividirse, cambio que deviene estable y heredable como un nuevo rasgo, fenómeno que también ocurre en las otras funciones de los tirocitos como son: la síntesis de tiroglobulina, el umbral de respuesta a la TSH, tanto para la endocitosis como para la actividad de la tiroperoxidasa en el borde apical de la célula.

El mecanismo que controla el crecimiento del estroma y de la proliferación endotelial de los capilares tiroideos (parte proximal de venas y linfáticos y distal de arterias) es desconocido por lo que su desarrollo dependería de señales o comunicaciones entre las células y los tirocitos.8,9

Para estudiar la formación del nódulo del tiroides se han empleado:

1. Modelos animales como el carnero murino de suraustralia, el ganado vacuno africander y la cabra alemana (durante la cría) en los cuales con regímenes dietéticos con déficit de yodo, con el uso de derivados tiouracilos o con dietas con aniones que impiden la captación de yodo se produce elevación de la tirotrofina (TSH) con lo que se origina: hiperplasia, seguida de múltiples lesiones no encapsuladas (nódulos), posteriormente encapsuladas (adenomas) y, ocasionalmente, se desarrollan carcinomas.

2. El hombre, con quien se ha podido establecer que: a) la TSH controla el crecimiento y la función del tiroides, b) las altas concentraciones de gonadotropina coriónica humana (HCG) son capaces de activar el tiroides, c) el déficit de yodo, aun en ausencia de TSH, es capaz de provocar una oleada de divisiones celulares, d) las hormonas tiroideas controlan el crecimiento de la glándula, e) la hormona de crecimiento (GH), quizás a través de los factores de crecimiento insulínico (IGF), y el péptido intestinal vasoactivo (VIP), inducen crecimiento pero no aumento de la función del tiroides y f) que la somatostatina inhibe el crecimiento glandular.6,7,10,11,13

El desarrollo de la inmunología permitió conocer diversas inmunoglobulinas dirigidas contra el receptor tiroideo de TSH o sea, anticuerpos contra el receptor tiroideo para TSH (TSab), las que pueden favorecer (TSI) o no (TBII) el crecimiento y función, además que existen otros autoanticuerpos que sólo estimulan el crecimiento (TGI).12,14

Los tirocitos como otras células también responden a una serie de sustancias conocidas como factores de crecimiento, los que pueden ser producidos por ellas (autocrinas) o por tejidos o células vecinas (paracrinas) entre las que se cita: el factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento de fibroblasto (FGF), el factor de crecimiento insulínico (IGF II), el factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF), interleukina 1, gamma interferón, tranferrina, prostaglandina y los oncogenes, los que estimulan el crecimiento tiroideo, mientras que el factor beta transformador del crecimiento (TGF B) inhibe el crecimiento tiroideo. Muchas de estas sustancias también actúan sobre las células endoteliales y los fibroblastos (figura 1).

Al parecer, cada paso en la síntesis hormonal y del crecimiento tiroideo presenta elementos que lo controlan y que tanto pueden estimularlas como inhibirlas, así la proliferación celular es regulada por protooncogenes promotores del crecimiento contrabalanceadas por genes tumorales supresores del crecimiento. Mediante mutaciones los protooncogenes se transforman en oncogenes que influyen en el crecimiento y que ellos o sus productos pueden mimetizar, reemplazar factores de crecimiento, inducir receptores para el crecimiento, originar señales de transducción o factores de transcripción.4

Las vías mediante las cuales las sustancias antes mencionadas controlan la proliferación celular son 3 y todas parten de la interrelación hormona--receptor con posterior estimulación de diferentes sistemas intracelulares como son: 1. adenilciclasa-c- AMP-protein quinasa A, fosforilación proteica y síntesis de DNA al nivel del núcleo, este sistema es utilizado por la TSH y las TSab, 2) vía tirosina quinasa, la que tiene 2 vertientes, a) diacilglicerol, protein quinasa C, fosforilación proteína y luego respuesta nuclear y b) trifosfato de inositol, calcio, fosforilación proteica, estas vías son emplea das por EGF, insulina, FGF e IGF, y 3 cascada fosfolipasa C, fosforilación proteica y acción nuclear, mecanismo utilizado por la TSH, el trifosfato de adenosina (ATP), acetilcolina.13

Estudios realizados tanto en seres humanos como en animales han demostrado que el adenoma tiroideo tiene un origen monoclonal, es decir, un solo tipo o clase de célula pierde el mecanismo de control del crecimiento el que puede ser trasmitido a las células hijas, mientras que en caso del nódulo, el origen es policlonal, es decir, a partir de diferentes tipos de células o clones, lo cual explicaría su gran componente estromal (figura 2).

FACTORES QUE INTERVIENEN EN EL CRECIMIENTO TIROIDEO

I. Hormonales y factores de crecimiento

Estimulan Inhiben

TSH Factor beta transformador

TSaBdel crecimiento

TGISomatostatina

HCGAdenosina

VIP

GH

Factores de crecimiento:

epidérmico, insulínicos

fibroblastos, interleukina 1

factor derivado de plaquetas

prostaglandinas E

II. Modificaciones o cambios clonales

III. Otros factores

Déficit de Iodo

Bociogenos

Radiación

Genética

Oncogenes

El nódulo tiroideo tiene variada presentación clínica, puede ser:

  1. Frío o caliente: en el primer caso estaría formado por células sin capacidad para iodinar o endocitar la tiroglobulina formando grandes lagos de la misma (bocios coloides), en otros casos, los nuevos folículos retendrían su habilidad para captar iodo y sintetizar hormonas.
  2. Localizado o múltiple: crece lenta o rápidamente; el patrón de crecimiento es diferente no solo entre células sino, además, entre folículos. Mientras un grupo de células está activa en crecimiento y fun ción, otras estarían inactivas produciendo heterogeneidad de función.
En conclusión, en la patogenia del nódulo es necesario tener presente: 1. su origen clonal, 2. el efecto de factores (diferentes de la TSH) que estimulan o inhiben el crecimiento de la célula folicular tiroidea, 3. la capacidad intrínsica de crecimiento de la célula folicular, 4. la heterogeneidad existente entre crecimiento y función entre diferentes áreas de un bocio y entre bocios de diferentes individuos, todo lo cual implica la necesidad de continuar desarrollando estudios para controlar los factores auto y paracrinos en el crecimiento del tejido tiroideo, y reevaluar la utilidad clínica del tratamiento con hormonas tiroideas en dosis inhibitorias para la secreción de TSH, así como de la cirugía conservadora en los bocios multinodulares.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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Recibido: 6 de septiembre de 1994. Aprobado: 23 de noviembre de 1994.

Dra. Daysi Navarro. Instituto Nacional de Endocrinología. Zapata y D, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

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