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Revista Cubana de Endocrinología, julio-diciembre, 1995

Trabajos Originales

Instituto Nacional de Endocrinología

Efecto nefroprotector a corto plazo del captopril en diabéticos tipo 1 con microalbuminuria

Dr. Manuel E. Licea,<1> Dra. María C. Almaraz,<2> Dr. Armando Seuc<3> y Dra. Xiomara Quesada<4>

RESUMEN

Estudiamos 91 diabéticos tipo 1 con 10 o más años de evolución y excreción urinaria de albúmina > 25 mg/L/ 24 h y < 300 mg/L/ 24 h (microalbuminuria), divididos en 3 grupos : I. 31 normotensos tratados con captopril, II. 30 hipertensos tratados con captopril, III. 30 normotensos. Se administró captopril a dosis fija de 50 mg/día durante 3 meses. Sólo incluimos hipertensos ligeros o moderados(OMS). Realizamos antes y después del tratamiento : glicemia, HbA1, creatinina en sangre, filtrado glomerular, excreción urinaria de albúmina, leucograma, y transaminasa pirúvica. En el grupo II disminuyeron significativamente (p < 0,05) la presión arterial sistólica, y la diastólica al cabo de los 3 meses. El captopril mejoró significativamente (p < 0,05) el control metabólico evaluado por los niveles de HbA1 en el grupo I y disminuyó significativamente (p < 0,05) los niveles de excreción de albúmina en los grupos I y II, no así en el III, donde se incrementó. Concluimos que el captopril a corto plazo disminuye los niveles de excreción urinaria de albúmina en los diabéticos tipo I con microalbuminuria, independientemente de la presencia o no de hipertensión arterial. No empeora el control metabólico y es efectivo como hipotensor con escasos efectos secundarios. En los normotensos no produce hipotensión arterial. El captopril puede considerarse un fármaco de primera línea en el tratamiento de la hipertensión en el diabético tipo I con microalbuminuria y una opción para prevenir la nefropatía en los normotensos.

Palabras clave: DIABETES MELLITUS/terapia; HIPERTENSION/terapia; ALBUMINA/orina; CAPTOPRIL/uso terapéutico; INSULINA/uso terapéutico.

INTRODUCCION

En los últimos años se han publica do numerosos trabajos sobre los efectos de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), tanto en diabéticos hipertensos como en normo tensos.1,2 Los IECA ejercen una acción beneficiosa sobre la homeostasis de los carbohidratos, al aumentar la sensibilidad periférica a la insulina para la captación de glucosa por el músculo esquelético, acción que puede contribuir a mejorar la tolerancia a la glucosa y la insulinorresistencia.3-5 También son capaces de mejorar la tasa de filtración glomerular y de disminuir la excreción urinaria de albúmina (EUA) en pacientes con nefropatía diabética al reducir la hiperfiltración glomerular, aun en pacientes normotensos.2 Por otra parte, no existe duda de que son efectivos como hipotensores y que sus efectos metabólicos prácticamente son inexistentes.

En este trabajo nos proponemos evaluar la eficacia del captopril, a corto plazo, en el tratamiento del diabético tipo 1 con microalbuminuria, normotenso e hipertenso.

MATERIAL Y METODO

SUJETOS

Se realizó un estudio prospectivo en 91 pacientes con diabetes mellitus tipo 1, con 10 o más años de evolución y con una EUA 3 25 mg/L/24h y £ 300 mg/L/24h (microalbuminuria), procedentes de la Clínica de Diabetes del Instituto Nacional de Endocrinología. Todos recibieron tratamiento convencional con insulina de acción intermedia, de 1 a 2 inyecciones diarias y, en los casos que fue necesario, insulina de acción rápida. La composición de la dieta alimentaria se calculó individualmente de acuerdo con el peso ideal de los pacientes y los nutrientes se distribuyeron de la siguiente forma: 55 % del total de calorías como hidratos de carbono, 20 % de proteínas y 25 % de grasas. No se incluyó en este estudio a los diabéticos con antecedentes de enfermedad renal no diabética o con cultivos bacteriológicos de orina positivos. No se aceptaron con antecedentes de ingestión habitual de alcohol, así como con nefropatía clínica (EUA > 300 mg/L/24h), o con afecciones capaces por sí mismas de influir en los niveles de EUA. Los pacientes fueron divididos en 3 grupos: I. 31 normotensos tratados con captopril; II. 30 hipertensos tratados con captopril y III. 30 normotensos sin tratamiento antihipertensivo. Sólo se incluyeron hipertensos en grado leve o moderado; es decir, presión arterial sistólica (PAS) 3 140 mmHg y/o diastólica (PAD) 3 90 mmHg y < 114 mmHg con una repercusión orgánica no superior al grado II de la clasificación de los OMS,6 sin tratamiento antihipertensivo previo.

METODO

En todos los pacientes se obtuvo antes del tratamiento con captopril y 3 meses después una muestra de sangre venosa después de 12 horas de ayuno y de haberse administrado la última dosis de insulina para determinar glicemia, hemoglobina glucosilada (HbA1), creatinina sérica, leucograma, transaminasa glutamicopirúvica (TGP) y filtrado glomerular (FG). La glicemia se determinó en un autoanalizador MT-II (Vital Scientific, holandés), por el método de la oxidasaperoxidasa y la HbA1, por el método colorimétrico de Flückiger y Wintherhalter,7 optimizado en nuestro laboratorio.8 Para la EUA se utilizó orina de 24 horas recogida durante ingreso hospitalario, se empleó un método radioinmunológico de alta sensibilidad y especificidad desarrollado en nuestro laboratorio.9 Se determinó la EUA en orina de 24 horas durante 3 días consecutivos y del promedio se adoptó su valor. La creatinina sérica se determinó por el método enzimático de Joffre en un autoanalizador MT-II (Vital Scientific, holandés). El FG se calculó por la fórmula: FG=UP creatinina/volumen/minuto = mL/minuto. Para clasificar las lesiones del fondo de ojo se emplearon los criterios de L'Esperan ce.10 Para tomar la presión arterial (PA) empleamos un esfigmomanómetro de mercurio y el método asculatorio de Kurotkow. La dosis total de insulina se calculó en unidades por kilogramo al día (U/kg/día). El estado ponderal se valoró usando el índice de masa corporal (IMC): peso (kg)/talla (m2). Se administró captopril a una dosis fija de 50 mg/día (25 mg cada 12 horas), durante todo el período de observación. Consideramos que la evolución de los valores de HbA1 era buena cuando el valor final fue inferior, al menos en el 1 %, del valor inicial y evolución mala de la EUA, cuando ésta aumentó en el 10 % o más de su valor inicial, aceptable cuando aumentó hasta menos del 10 % o disminuyó hasta menos del 50 % de su valor inicial y óptima, cuando disminuyó en el 50 % o más. La evolución de la PA se valoró como buena cuando las cifras finales de PAS/PAD fueron inferiores a las inicia les y mala cuando no se modificaron al final del tratamiento con captopril. Para realizar esta investigación se obtuvo la autorización de los pacientes y del Comité de Etica Médica de nuestra institución.

ANALISIS ESTADISTICO

Se comparó el IMC, HbA1, la PA, FG, creatina sérica y la EUA, mediante la prueba t de Student pareada, en cada uno de los grupos antes del tratamiento con captopril y después de él. Se comparó el efecto del fármaco entre los grupos mediante análisis de varianza (one way ANOVA). Para determinar cuáles grupos se diferenciaron entre sí se empleó la prueba de rango de Duncan. Los efectos secundarios del fármaco se evaluaron dentro de cada grupo de estudio comparando su prevalencia después del tratamiento. La comparación entre grupos para los efectos secundarios del fármaco se hizo con la prueba de McNeman. En los casos que fue necesario, se utilizó la prueba X2, y el análisis de correlación lineal simple (correlación de Sperman) para hallar la relación entre EUA y PAS/PAD.

RESULTADOS

Antes del tratamiento con captopril y después de él, no hallamos diferencias estadísticamente significativas entre los 3 grupos estudiados en lo referente a la edad, sexo, duración de la diabetes e IMC (tabla 1). La PAS inicial disminuyó significativamente (p < 0,05) en el grupo II. La PAD, en el grupo I alcanzó diferencia significativa (p < 0,05), lo mismo que en el II, luego (p < 0,05). En el III, por el contrario, se observó un incremento significativo (p < 0,05).

En la tabla 2 se presenta la evolución de la PA durante el tratamiento con captopril. En el grupo I ningún paciente tuvo una evolución mala; en el II la tuvo el 10 % y en el III, el 36,60 %. Se comprobó que existían diferencias significativas entre los gru- pos II y III (p < 0,05).

En el grupo I, el decremento promedio de la PAS fue de 3,7 mmHg, mientras que en el grupo III se halló un incremento de 1,3 mmHg. En el grupo II, la PAS tuvo un descenso significativamente mayor (p < 0,05) que en el resto de los grupos. Además, los grupos I y II mostraron diferencias significativas entre sus valores (p < 0,05) (figura 1).

Los valores de glicemia, creatinina y del FG al inicio y al final del estudio no mostraron diferencias significativas dentro de cada grupo. Al cabo de los 3 meses de observación, los valores de glicemia del grupo III fueron significativamente mayores (p < 0,05) que en el resto de los grupos. la HbA1 en el grupo I descendió significativamente (p < 0,05). Al comparar los valores de HbA1 al inicio del tratamiento entre los 3 grupos estudiados (tabla 3), encontramos valores significativamente mayores en el grupo I con respecto al II. Cuando se establece la misma comparación a los 3 meses, el grupo III mostró valores significativamente mayores que el grupo II (p < 0,05).

La evolución de la HbA1 fue buena en el 45,2 % de los pacientes del grupo I, en el 33,3 % del II y en el 20 % del III. Estas diferencias no tuvieron significación estadística (tabla 4).

La EUA en los 3 grupos descedió significativamente (p < 0,05) a los 3 meses.

Su evolución durante el tratamiento con captopril se muestra en la tabla 5. Las diferencias encontradas tuvieron significación estadística.

En la figura 2 se muestran las variaciones evolutivas de la EUA. El grupo III mostró un incremento con valores significativamente mayores respecto a los grupos I y II (p < 0,05). En la tabla 6 se muestran los efectos secundarios del captopril en nuestro estudio, lo que sólo se observó en 9 pacientes.

No hubo correlación estadísticamente significativa entre los valores de PAS y PAD y los niveles de EUA.

DISCUSION

Uno de los grandes problemas que confronta el clínico al tratar un paciente diabético hipertenso se relaciona con la selección del fármaco a utilizar. La mayoría de las drogas hipotensoras no están exentas de efectos indeseables en este grupo de pacientes. Por tanto, en los últimos años se ha introducido en la atención terapéutica de la HTA los IECA, que ofrecen, entre otras ventajas, la de tener menos efectos secundarios en general y, en particular sobre el metabolismo hidrocarbonado y lipídico;11-13 así como una acción nefroprotectora.

Nuestro estudio no mostró diferencias significativas entre los pacientes normotensos y los hipertensos tratados con captopril y tampoco en el grupo III (normotensos sin tratamiento) al analizar las variables clínicas: edad, sexo, duración de la diabetes, IMC y dosis de insulina (U/kg/día). Estos resultados pueden explicarse por la homogeneidad de la muestra. Diferentes estudios clínicos han comprobado la efectividad del captopril y otros EICA en el control de la HTA, tanto en pacientes diabéticos como en otros no diabéticos.14-16 En este trabajo comprobamos que en los diabéticos hipertensos (grupo II), tratados con captopril a una dosis fija de 50 mg/día, la PAS y la PAD disminuyeron significativamente al final del estudio. Los normotensos tratados con captopril (grupo I) no mostraron diferencias estadísticamente significativas al final del período de observación. Resultados similares han sido confirma dos por otros investigadores.17,18

En los normotensos sin tratamiento (grupo III) sólo observamos incremento significativo de la PAD al final del estudio, aunque dentro del rango de la normalidad. De estos resultados podemos concluir que el captopril es efectivo como hipotensor y que en los normotensos no produce modificaciones importantes de la PA, ni ocasiona manifestaciones de hipotensión arterial clínica. Estos resultados están avalados por el hecho de que el 90 % de los diabéticos con HTA tratados con captopril tuvie ron una evolución buena del control de la PA a lo largo del estudio. Sólo 3 pacientes no evolucionaron así, lo que podría explicarse por la dosis fija (50 mg/día) utilizada; posteriormente, al concluir el estudio, se incrementó la dosis a 100 mg/día y logramos controlar la HTA. El análisis de las variaciones promedio de la PAS y la PAD, en particular en los diabéticos hipertensos (grupo II) al final del estudio, demostró disminución en ambas presiones, lo que reafirma su efectividad como droga antihipertensiva.

La mayoría de los investigadores están de acuerdo en que la HTA constituye un factor agravante en la evolución de la retinopatía diabética, en particular en sus formas más graves,19 Licea et al.20 estudiaron 315 diabéticos (174 tipo 1 y 141 tipo 2) y comprobaron una asociación significativa entre los niveles elevados de EUA que constituye un posible indicador predictivo del desarrollo y progresión de estas complicaciones. En nuestro estudio, la frecuencia de retinopatía fue elevada, lo cual podría explicarse por el hecho de que la diabetes era de 10 o más años de evolución; sin embargo, el mayor porcentaje de casos con retinopatía proliferativa se halló en el grupo de los hipertensos, lo que se ajusta a los resultados comunicados por otros autores.21

Los IECA son capaces de disminuir la resistencia periférica a la insulina, esto se traduce en la clínica por efectos metabólicos favorables.22,23 Por tanto, el captopril y otros IECA pueden mejorar la insulinorresistencia, al aumentar la sensibilidad periférica de los tejidos a la insulina, en particular en el músculo esquelético, tanto en los hipertensos esenciales como en los diabéticos,24 ello disminuiría las necesidades diarias de insulina y mejoraría el control metabólico.25 En nuestro estudio, sólo en el grupo de diabéticos normotensos trata dos con captopril (grupo I) disminuye ron significativamente los requerimientos de insulina, lo cual se asoció a una disminución significativa de los valores de HbA1, lo que podría explicarse por el efecto del fármaco. En los hipertensos tratados con captopril (grupo II), la HTA pudiera constituir un factor potencializador de la insulinorresistencia, esto impediría que el efecto del fármaco se expresara con toda potencialidad. El captopril mejoró el control metabólico en el grupo de diabéticos con normotensión (grupo I) y no lo empeoró en los hipertensos (grupo II). Diferentes estudios han comprobado que en los diabéticos con una EUA aumentada, el tratamiento con capto pril y otros IECA es capaz de disminuirla;26-28 sin embargo, otros investiga dores no han obtenido iguales resulta dos.29 Nuestro estudio evidenció una EUA más elevada dentro del grupo II al inicio del tratamiento, lo que se explica por la influencia de la HTA como factor agravante del daño renal, criterio aceptado también por otros investigado res.30 Pudimos demostrar, en esta investigación, que el captopril es efectivo para disminuir la EUA independientemente de que los pacientes fueran hipertensos o no, sin embargo, no pudimos comprobar que este fármaco influyera de forma significativa en los niveles de creatinina sérica y en el FG.

No encontramos correlación entre PAS/PAD y la EUA en ninguno de los grupos estudiados, por ello pensamos que ambos efectos son independientes, esta observación ha sido ya comunicada por otros investigadores.31

Al captopril se le han atribuido algunos efectos secundarios que en ocasiones obligan a la suspensión del tratamiento.14,32 A pesar de lo antes señalado, los efectos secundarios observados en nuestra serie fueron escasos y ninguno de ellos motivó descontinuación del tratamiento. Ellos fueron: erupción cutánea, dolor abdomi nal, náuseas, diarrea, tos y parestesia.

De nuestro estudio podemos concluir que el captopril a corto plazo es capaz de disminuir los niveles de EUA en los diabéticos tipo 1 con microalbuminuria, independientemente de la presencia o no de HTA. Este fármaco mejora el control metabólico en los hipertensos con normotensión y no lo empeora en los hipertensos. También resultó efectivo como hipotensor en los hipertensos y no modificó de forma significativa la PAS ni la PAD en los normotensos. Por tanto, puede ser un fármaco de primera línea en el trata miento de la HTA en el diabético y utilizarse además, en los diabéticos normotensos pues disminuye los niveles de EUA y evita, o al menos posterga, el desarrollo y evolución de la nefropatía diabética.

<1>Especialista de II Grado en Endocrinología. Profesor Auxiliar.

<2>Especialista de I Grado en Endocrinología.

<3>Doctor en Ciencias Mátemáticas.

<4>Doctora en Farmacia. Investigadora Agregada.

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Recibido: 13 de marzo de 1995. Aprobado: 20 de abril de 1995.

Dr. Manuel Licea. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y D, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

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