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Revista Cubana de Endocrinología, julio-diciembre, 1995
Instituto Nacional de Endocrinología . Departamento de Reproducción Humana

Consideraciones patogénicas actuales acerca del hiperandrogenismo en la mujer

Dr. Gloria M. Fernández<1> y Dr. Rubén S. Padrón<2>

RESUMEN

Se revisan los conocimientos actuales sobre hiperandrogenismo en la mujer. La aparición de signos de exceso de actividad de las hormonas androgénicas es motivo de consulta frecuente en la clínica ginecológica y endocrinológica. Con independencia de la causa, las mujeres con hiperandrogenismo no tumoral, en lo fundamental, no difieren entre ellas desde el punto de vista clínico. El hirsutismo es un signo frecuente en estos estados, en ocasiones no es posible determinar su causa ni el mecanismo por el cual se produce. Recientemente se han publicado artículos en los que se estudia el efecto que sobre el metabolismo tienen las hormonas sexuales y viceversa, uno de los aspectos lo constituyen las consecuencias de la obesidad sobre la esfera reproductiva; también se ha sugerido que la elevación de los andrógenos en la mujer aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular debido a alteraciones de los lípidos y de las lipoproteínas, aunque no todos los andrógenos tienen el mismo efecto sobre el metabolismo de los lípidos. La asociación entre la insulinorresistencia y el hiperandrogenismo es un fenómeno conocido; pero aún resulta un dilema determinar la relación causa/efecto sobre ellos.

Palabras clave: ANDROGENO; HORMONAS SEXUALES/metabolismo; OBESIDAD; ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES/etiología; LIPIDOS/metabolismo; HIPERINSULI NISMO; HIRSUTISMO.

INTRODUCCION

La aparición de signos de exceso de actividad de las hormonas androgénicas en la mujer es uno de los motivos de consulta más frecuente en la clínica ginecológica y endocrinológica. Se ha comprobado que, con independencia de la causa, las mujeres con hiperandrogenismo no tumoral, en lo fundamental, no difieren entre ellas desde el punto de vista clínico, pues todas se presentan con síntomas similares tales como hirsutismo, acné, seborrea y trastornos menstruales o de la ovulación.1-3

El hirsutismo constituye una manifestación clínica conocida hace mucho tiempo; sin embargo, su atención continúa siendo un reto, tanto en su diagnóstico como en su tratamiento. Para la mujer constituye un motivo de preocupación y ansiedad por los conflictos sociales y familiares que lleva implícito.

Con cierta frecuencia no es posible determinar la causa ni el mecanismo por el cual se produce, pues todos los estudios son normales, en estos casos suele denominarse, hirsutismo idiopático o hiperandrogenismo idiopático.

En la mujer, los andrógenos proceden de 3 orígenes fisiológicos:4

  1. Los ovarios en su componente estro mal.
  2. Las suprarrenales en todas sus estructuras, pero en especial la zona reticular.
  3. La transformación periférica de precursores, principalmente en la grasa, músculos y otros parénquimas.
Los andrógenos fundamentales circulantes en la mujer normal son también 3: testosterona (T), androstenediona (A' diona) y dehidroepiandrosterona y su sulfato (DHEA y DHEAs).3,5

Se han establecido gradaciones para clasificar el hirsutismo basado en diferentes métodos clínicos, dentro de ellos tenemos:

  1. Método de Abraham:6 Clasifica el hirsutismo en 3 grados: leve, modera do y grave.
  2. Método semicuantitativo de Ferriman y Gallwey:7 Valora 11 puntos cutáneos diferentes y clasifica en 4 grandes categorías, según la gravedad del caso. En la actualidad este es el método más utilizado en la literatura.
  3. Mauvais-Jarvis et al.8 Prefieren una clasificación más clínica que orienta ría hacia la posible etiología.
Sigue siendo motivo de debate si la hipersecreción de andrógenos es de origen ovárico, adrenal o mixto, todas las pruebas utilizadas con este fin tienen limitaciones y por tanto, defensores y detractores.9-14

El nivel circulante de testosterona (T) es un producto de la secreción ovárica en el 5-20 % y adrenal en el 0-30 %, además, proviene de la conversión periférica de precursores en el 50 %.3,4 La T es 2,5 veces menos potente que la dihidrotestosterona (DHT), 10 veces más potente que la A'diona y 20 veces más potente que la DHEA. Ella puede ejercer sus acciones metabólicas directamente, actuando sobre el receptor específico (como sucede en el caso del músculo) o de forma indirecta, a través de su transformación previa en DHT (como en el caso del folículo piloso y las glándulas sebáceas). Las células del folículo piloso disponen para ello de un sistema enzimático 5-alfa reductasa que transforma la T en DHT. Una vez ejercida esta acción, tiene lugar la metaboliza ción de la DHT a través de una alfa cetorreductasa, lo que origina 3-alfa-androstendiol y 3-beta-androstendiol parte de los cuales pasa de nuevo a la circulación donde pueden ser detectados y cuantificados. Se ha propuesto que la medida de estas sustancias en sangre periférica sería precisamente lo que mejor traduciría la actividad androgéni ca en el folículo piloso. La DHT es pues el andrógeno promotor del crecimiento del vello por excelencia, tiene una afinidad elevada por la globulina ligado ra de hormonas sexuales (SHBG), y una tasa de producción baja, por lo que sus niveles en sangre son extremadamente bajos.3,4,15

Los niveles de A'diona son también el producto de la secreción ovárica y adrenal, tanto como de precursores circulantes; su concentración periférica sufre variaciones cíclicas (producción ovárica) y circadianas (producción suprarrenal). La producción periférica de este esteroide puede considerarse como despreciable. La A'diona es el principal andrógeno que produce el ovario, aproximadamente el 50 % del total, el resto es secretado por la corteza adrenal o convertida a partir de DHEA, que en condiciones fisiológicas normales no debe de sobrepasar el 10 %, pero que sería de cierta importancia en los casos en que la DHEA se encuentre incrementada patológicamente.9,10

La DHEA es el principal andrógeno producido por la corteza adrenal, específicamente la zona reticular, su producción es mínima en el ovario; tiene una vida media muy corta (sólo aproximadamente 30 minutos) y un ritmo diurno dependiente de ACTH. La vida media de la DHEA sulfato es mayor y su nivel en sangre, por tanto, más constante, lo cual lo hace un marcador clínico más útil de la secreción adrenal de andrógenos.16-18

En mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), existe un aumento de la 17 hidroxiprogesterona, semejante al de las pacientes que padecen de hiperplasia adrenal congénita por déficit parcial de 21 hidroxilasa, sin estar estas entidades relacionadas. 19-21

La SHBG desempeña un papel importante en el transporte y metabolismo de las hormonas sexuales. Las hormonas que no están unidas a la proteína transportadora se consideran fracciones libres responsables del efecto biológico en los órganos diana. Fisiológicamente, en la mujer sólo el 1 % de la totalidad de T está libre. La SHBG tiene la misma concentración en ambos sexos, si se administran estrógenos a un hombre, la concentración de la misma aumenta y si se administran andrógenos a una mujer disminuyen sus niveles en sangre.11,15,22

Recientemente se han publicado artículos2,23-27 en los cuales se estudia el efecto que tienen las hormanas sexuales sobre el metabolismo y viceversa. Uno de los aspectos más diversos y complejos lo constituyen las consecuencias de la obesidad sobre la esfera reproductiva donde se han involucrado diferentes mecanismos que provocarían efectos adversos como son: disminución de la SHBG, aumento de la producción de andrógenos ováricos y suprarrenales, aumento en la aromatización periférica de andrógenos a estrógenos y secreción inadecuada de gonadrotropinas.

Como consecuencia de los niveles crónicamente aumentados de estróge nos acíclicos se produce un pulso exagerado de secreción de LH, esto provoca un incremento de sus niveles. El fallo de la elevación de los niveles de FSH en asociación con los de la LH puede ser debido a inhibición mayor de la secreción de la FSH por los estrógenos circulantes.12,24,28

La asociación de hiperprolactinemia con hiperandrogenismo se ha descrito, y puede ser debida a distintos mecanismos, tales como:29,30

a)Disminución del tono dopaminérgico del eje hipotálamo-hipofisario.

b)Niveles circulantes de estrógenos crónicamente elevados.

c) Incremento en los niveles de T libre por reducción de las concentraciones de SHBG.

d)La PRL potencia el efecto estimulador de la ACTH e incrementa las tasas de secreción de andrógenos lo que apoya una acción directa de la hormona sobre las células adrenales.

e)Se ha demostrado que en la hiper prolactinemia se produce un bloqueo parcial de la enzima de la esteroidogénesis 3 beta-ol-deshidrogenasa.

El SOP es una endocrinopatía común en mujeres de edad reproductiva, es un proceso de naturaleza multiorgánica y multifactorial, por ello es difícil identificar una simple causa responsable. En las mujeres con signos clínicos y de laboratorio de hiperandrogenismo hay que excluir otras causas responsables (hiperplasia adrenal congénita, enferme dad de Cushing, tumores ováricos y adrenales) que implicarían otra conducta terapéutica antes de diagnosticar el SOP como causa del hiperandrogenismo.2,3,31-34

Existen diferentes métodos para realizar un diagnóstico positivo del SOP.35-39

Dentro de ellos tenemos:

I.Ultrasonido de ovarios, en los que se han utilizado los siguientes criterios:

  1. Tamaño ovárico, dado en volumen > 10 cm3.
  2. Presencia de múltiples micro quistes (número y tamaño varían según los autores) cerca de la superficie.
  3. Engrosamiento del estroma.
II.Indice LH/FSH > 3.

III.Niveles de LH elevados.

Se ha comunicado que las mujeres con hiperandrogenismo presentan múltiples anormalidades lipídicas,12,15,40 por lo que la elevación de los andróge nos en la mujer aumenta el riesgo de enfermedd cardiovascular, y esto se debe a las alteraciones de los lípidos y lipoproteínas observadas en dichas pacientes, tales como: colesterol y triglicéridos más elevados que en mujeres normales y HDL colesterol más bajo.12,15

Estos hallazgos y la relación entre anormalidades lipídicas y el riesgo de enfermedad arterial coronaria hacen que sea preciso determinar los diferentes lípidos plasmáticos en las pacientes hiperandrogénicas; pues se presupone que éstas tienen un aumento del riesgo.15,41

No todos los andrógenos tienen el mismo efecto sobre el metabolismo de los lípidos, en este sentido se ha comunicado que la administración de DHEA tiene un efecto beneficioso hipolipemiante y posiblemente propiedades antiaterogénicas y antiobesidad.42

La asociación entre la insulinorresis tencia y el hiperandrogenismo es un fenómeno bien conocido.43-49 Lo que actualmente constituye aún una gran controversia es determinar cuál es la relación causa/efecto entre estos fenó menos, dilema que se mantiene vigente.

Se han descrito diferentes mecanismos para reflejar la relación entre ambos estados.50,51

  1. El hiperandrogenismo induce insulinorresistencia por un mecanismo no conocido.
  2. La insulinorresistencia provoca un hiperinsulinismo que aumenta la producción ovárica de andrógenos, actúa a este nivel a través de:
3.Un factor común desconocido es capaz de provocar hiperandrogenismo e insulinorresistencia. Esta última lleva a un hiperinsulinismo que, a su vez, provoca un hiperandrogenismo, el cual, mediante un mecanismo no conocido, empeora la insulinorresistencia.

Aunque el síndrome de Achard- Thiers,52 que consiste fundamentalmente en manifestaciones clínicas de hiperan drogenismo asociado a una diabetes no insulinodependiente (por tanto, con hiperinsulinismo), fue descrito en 1921, sólo recientemente se despertó de nuevo el interés por la asociación de hiperan drogenismo, hiperinsulinismo e insulinorresistencia.

Prácticamente, todos los autores están de acuerdo en que el hiperinsulinismo es una respuesta compensatoria a un estado de insulinorresistencia12,24,53 y se han comunicado niveles más elevados de insulinemias en mujeres con hiperandrogenismo ovárico que en normales,54 pero no se han hallado diferencias en la insulinemia entre hiperandrogénicas de causa ovárica y pacientes con hirsutismo idiopático;55 por tanto, todo parece indicar que el hiperinsulinismo no es una característica constante en todas las mujeres hiperandrogénicas.56

Por estas razones, algunos autores han manifestado la necesidad de dividir las mujeres hiperandrogénicas al menos en 2 grupos:

A.Mujeres con hiperandrogenismo asociado con insulinorresistencia e hiperinsulinismo, con niveles de LH normales o ligeramente elevados.

B.Hiperandrogenismo sin insulino rressitencia ni hiperinsulinismo pero con niveles de LH muy elevados.

En las primeras, el hiperandrogenismo se debería a la asociación conjunta o sinérgica de la insulina y de la LH, se asociaría con frecuencia a obesidad, mientras que en las segundas, sería consecuencia del exceso de LH; los 2 grupos pueden presentar alteraciones ováricas (SOP o hiperticosis).56-59.

Esta asociación entre el hiperandro genismo y la insulinorresistencia, hace que sea oportuna la búsqueda de la misma en mujeres hiperandrogénicas, pues es conocido el alto riesgo que tienen las mujeres que padecen de insulinorresistencia moderada o severa a desarrollar una diabetes mellitus no insulinodependiente; además, porque el hiperandrogenismo es amplificado en los estados de hiperinsulinismo, pues la insulina disminuye la síntesis hepática de SHBG y aumenta el nivel de los andrógenos libres.

Se puede constatar en esta revisión que, a pesar de los numerosos estudios realizados sobre el hiperandrogenismo en la mujer, muchos aspectos de esta problemática permanecen aún por aclarar.

<1>Especialista de I Grado en Endocrinología.

<2>Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Endocrinología. Profesor Titular. Investigador Titular.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

  1. Azziz R, Zacur HA. 21-hydroxylase deficiency in female hyperandrogenism: screening and diagnosis. J Clin Endocrinol Metab 1989;69:577-84.
  2. Breckwoldt M. Clinics of androgenesation and androgen insensitivity. En: Diagnosis and therapy of androgenisation. Berlin: Diesbach,1992;29-32.
  3. Schindler AE. Importance of antiandrogens in the regulation of ovarian function. En: Breckwoldt M. Diagnosis and therapy of androgenisation. Berlin: Diesbach, 1992:84-9.
  4. Ordás J. Los androgenismos femeninos. Actual Obstet Gynecol 1989;1:9-43.
  5. Ruiz E, Guerrero E. Hiperandrogenismo en la mujer. Medicine 1989;37:1440-5.
  6. Abraham GE. Bilan et traitement de L'hiperandrogenie. En: Scholler R. Endocrinologie de l'ovaire. Paris: Sepe, 1978;419-21.
  7. Ferriman D, Gallwey JD. Clinical assessment of body hair in women. J Clin Endocrinol Metab 1961;21:1440-9.
  8. Mauvais-Jorvis P, Kuttenn F, Monszowics I. Hirsutism monographs on endocrinology. Berlin: Springler; 1981;19:43-7.
  9. Ehrmann DA, Rosenfield RL, Barnes RB, Brigell DF, Sheikh Z. Detection of functional ovarian hyperandrogenism in women with androgen excess. N Engl J Med 1992;327:157-62.
  10. Más J. Hirsutismo. En: Padrón R. Temas de reproducción femenina. La Habana: Editorial Científico- -Técnica, 1990:155-74.
  11. Arce B, Más J, Hung S. Infertilidad femenina e hirsutismo. Reproducción 1974;1:353-9.
  12. Barbieri R. Polycystic ovarian disease. Ann Rev Med 1991;42:199-204.
  13. Moltz L, Schwartz V. Gonadal and adrenal androgen secretion in hirsute females. Clin Endocrinol Metab 1986;15:229-45.
  14. Barnes RB, Rosenfiel RL, Burstein S, Ehrmann A. Pituitary-ovarian responses to nafarelin testing in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1989;320:559-65.
  15. Haffner SM, Dunn JF, Katz MS. Relationship of sex hormonebinding globulin to lipid, lipoprotein, glucose, and insulin concentrations in postmenopausal women. Metabolism 1992;41:278-84.
  16. Rantala ML, Stenman VH, Koskimies AI. Serum androgens in infertile women with ovulatory dysfunction. Hum Reprod 1988;3:437-9.
  17. Ho Yuen B, Mincey EK. Role of androgens in menstrual disorders of nonhirsute and hirsute women, and the effect of glucocorticoid therapy on androgen levels in hirsute hyperandrogenic women. Am J Obstet Gynecol 1983;145(2):152-7.
  18. Barnes RB. Adrenal dysfunction and hirsutism. Clin Obst Ginecol 1991;34(4):827-34.
  19. Azziz R, Rafi A, Smith BR, Bradley EL, Zacur HA. On the origin of the elevated 17-hydroxyprogesterone levels after adrenal stimulation in hiperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:431-6.
  20. Azziz R, Zacur HA. 21-hydroxylase deficiency in female hyperandrogenism: screening and diagnosis. J Clin Endocrinol Metab 1989;69:577-84.
  21. Speise PW, Serrat J, New MI, Gertner JM. Insulin insensitivity in adrenal hyperplasia due to nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:1421-4.
  22. Carmina E, Stanczyk FZ, Matteri RK, Labo RA. Serum androsterone conjugate differentiate between acne and hirsutism in hyperandrogenic women. Fertil Steril 1991;55:872-6.
  23. Garner R. The impact of obesity on reproductive function. Semin Reprod Endocrinol 1990;8:32-43.
  24. Nader S. Polycystic ovary syndrome and the androgen-insulin connection. Am J Obstet Gynecol 1991;165:346-8.
  25. Grasinger CC, Wild RA, Parker IJ. Vulvar acanthosis nigricans: a marker for insulin resistance in hirsute women. Fertil Steril 1993;59:583-6.
  26. Levin TR, Terrell TR, Stoudemire A. Organic mood disorder associated with the HAIR-AN Syndrome. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1992;4:51-7.
  27. Buffington CK, Givens JR, Kitabchi AE. Opposing action of dehydroepiandrosterone and testosterone on insulin sensitivity. In vivo and in vitro studies of hyperandrogenic females. Diabetes 1991;40:693-9.
  28. Oppermann K, Cho MM, Spritzer PM. Serum LH levels in the differential diagnosis of hirsute anovulatory women. Braz J Med Biol Res 1993;26:799-803.
  29. Jones EE. Hyperprolactinemia and female infertility. J Reprod Med 1989;34:117-26.
  30. Facone T, Meltzer S, Morris D. Effect of hyperprolactinemia on the androgen response to an oral glucose load. Fertil Steril 1992;58:1119-22.
  31. Adashi EY. Potential utility of gonadotropin-releasing hormone agonists in the management of ovarian hyperandrogenism. Fertil Steril 1990;53(5):765-79.
  32. Rittmaster RS, Deshwal N, Lehman L. The role of adrenal hyperandrogenism, insulin resistance, and obesity in the pathogenesis of polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1993;76(5): 1295-300.
  33. Diamond P. Hyperandrogenism in infertility . Reprod Med 1989;34:10-6.
  34. Más J, Padrón RS, Licea M. Valoración del acetato de ciproterona en el tratamiento del hirsutismo. Med Clin 1985;85:313-5.
  35. Salman K, Spielvogel RL, Miller JL, Rose LI. Androgens and oligomenorrea in hirsute women. J Am Acad Dermatol 1991;24:423-5.
  36. Takahashi K, Yoshino K, Eda Y. Prevalence of polycystic androgens. Int J Fertil 1992;37(5):290-4.
  37. Herter LD, Magalhaes JA, Spritzer PM. Association of ovarian volume and serum LH levels in adolescent patients with menstrual disorders and/or hirsutism. Braz J Med Biol Res 1993;26:1041-6.
  38. Barbieri RL. Hyperandrogenism: new insights into etiology, diagnosis, and therapy. Curr Opin Obstet Gynecol 1992;4:372-9.
  39. . Hyperandrogenism: new insights into diagnosis and therapy. Curr Opin Obstet Gynecol 1991;3:316-25.
  40. Carmena R, Ascaso JF, Martínez JF. Hiperlipoproteinemias secundarias a metabolopatías y endocrinopatías. En: Hiperlipoproteinemías. Clínica y tratamiento. 2 ed. Barcelona: Doyma,1989:88-93.
  41. Wild RA, Grubb B, Hartz A, VanNort JJ, Bachman W, Bartholomew M. Clinical signs of androgen excess as risk factors for coronary artery disease. Fertil Steril 1990;54:255-60.
  42. Nestler JE, Clore JN, Blackard WG. Metabolism and actions of dehydroepiandrosterona in humans. J Steroid Biochem Molec Biol 1991;40:599-605.
  43. . The effects hyperinsulinemia on serum testosterone, progesterone, dehydroepiandrosterone sulfate, and cortisol levels in normal women and in a woman with hyperandrogenism, insulin resistance, and acanthosis nigricans. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:180-4.
  44. Scaglia HE, Aguilano D, Zylbersztein C. Resultados heterogéneos en los niveles circulantes de testosterona obtenidos en muestras múltiples de sangre en mujeres con hirsutismo idiopático en condiciones basales y post-administración de dexametasona. Reproducción 1981;5:75-86.
  45. Hillier SG. Intrafollicular paracrine function of ovarian androgen. J Steroid Biochem 1987;27:351-7.
  46. Baldini M, Semprini E, Orsatti A, Viale G, Cantalamessa L. Reduction of insulin resistance after correction of non neoplastic ovarian virilization. J Endocrinol Invest 1993;16:285-9.
  47. Weber RF, Pache TD, Jacobs ML. The relation between clinical manifestations of polycystic ovary syndrome and betacell function. Clin Endocrinol (Oxf) 1993;38:295-300.
  48. Conway GS. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome. Contemp Rev Obstet Gynecol 1990;2:34-9.
  49. DeClue TJ, Shah SC, Marchese M, Malone JI. Insulin resistance and hyperinsulinemia induce hyperandrogenism in a young type B insulin-resistant female. J Clin Endocrinol Metab 1991;72: 1308-11.
  50. Krieg M. Molecular effect of androgens and antiandrogens. En: Breckwoldt M. Diagnosis and Therapy of Androgenisation. Berlin: Diesbach,1992:18-28.
  51. Franchimont P, Demoulin A, Valcke JC. Endocrine, paracrine and autocrine control of folicular development. Horm Metab Res 1983;20:193-203.
  52. Achard C, Thiers J. Le virilisme pilaire et son associaton a 1 insuffisance glycolytique (diabete a femme de barbe). Bull Acad Natl Med 1921;86:51-5.
  53. Poretsky L. On the paradox of insulin-induced hyperandrogenism in insulin-resistant states. Endocr Rev 1991;12:3-13.
  54. Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1960;50:113-6.
  55. Shoupe D, Lobo RA. The influence of androgens on insulin resistance. Fertil Steril 1984;41:385-88.
  56. Dunaif A, Graf M, Mandeli J, Laumas V, Dobrjansky A. Characterization of groups of hyperandrogenic woman with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance and or hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 1987;65:499-507.
  57. Barbieri RL, Smith S, Ryan KJ. The role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of ovarian hyperandrogenism. Fertil Steril 1988;50:197-212.
  58. Elkind-Hirsch KE, Valdes CT, Malinak LR. Insulin resistance improves in hyperandrogenic women treated with lupron. Fertil Steril 1993;60:634-41.
  59. Anttila L, Ding YQ, Ruutiainen K, Erkkola R,Irjala K, Huhtaniemi J. Clinical features and circulating gonadotropin insulin and androgen interaction in women with polycystic ovary disease. Fertil Steril 1991;2:34-9.
Recibido: 9 de marzo de 1995. Aprobado: 11 de abril de 1995.

Dra. Gloria M. Fernández. Instituto Nacional de Endocrinología, Departamento de Reproducción Humana, Zapata y D, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

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