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Revista Cubana de Endocrinología, julio-diciembre, 1995

Enfoque Actual

Instituto Nacional de Endocrinología . Departamento de Reproducción Humana

Contribución de Latinoamérica al desarrollo de los contraceptivos orales y estado actual de sus efectos

Dr. Rubén S. Padrón,<1> Dr. Manuel Gómez<2> y Dr. Felipe Santana<3>

La introducción de los contraceptivos orales (COs) en la década del 60 fue uno de los mayores avances logrados en Medicina durante este siglo. Más de 60 millones de mujeres están usando COs y más de 300 millones los han usado en los 35 años transcurridos desde entonces.

Los COs, probablemente, son el medicamento de acción sistémica más ampliamente usado con fines preventivos en la historia de la Medicina y no hay otra droga que se use tan consistentemente y por períodos más prolonga dos; también están entre los medicamentos que más se han estudiado e investigado y, con seguridad, no hay otro fármaco que haya provocado tantas controversias sociales, religiosas y éticas.

Una de las primeras contribuciones que puede considerarse como piedra angular en el desarrollo de los COs se logró en 1951 por el químico mexicano Miramontes que obtuvo 2 progestágenos sintéticos de la familia de la 19 nor-estosterona. El descubrimiento fue publicado en 1954.1 Otro latinoamerica no, Rosenkranz de Cuba, contribuyó a este descubrimiento. Uno de estos 2 progestágenos, conocido genérica- mente como noretisterona o noretindroma (NET) y su prodroga, el noretino drel, se contaron entre los progrestáge nos más empleados en las formulaciones de los COs.

No constituyó un hecho inesperado que la fórmula de la primera píldora contraceptiva disponible comercialmen te fuera noretinodrel y etinilestradiol.

El primer ensayo clínico con COs se realizó en Puerto Rico, un país de Latinoamérica.2 El liderazgo de Pincus y Rock en este ensayo es reconocido por todo el mundo, pero el papel clave desempeñado por dedicados investiga dores latinoamericanos, que fueron los médicos que observaron en la práctica su eficacia y efectos secundarios, no puede ser menospreciado ni olvidado.3

Los estudios originales sobre los COs secuenciales de Gold Zieher et al.4-6 en los primeros años de la década del 60 muestran la contribución de muchos científicos de Latinoamérica como Martínez-Manautou, Rice-Wray, Aranda -Rosell, Gual, Becerra, Maqueo, Pérez -Vega, entre otros.

Algunos años después, investigado res latinoamericanos7 desarrollaron una variante "normofásica" de las formulaciones secuenciales.

Otro paso importante en la investigación de los COs fue la introducción en 1966, de la píldora sin estrógenos, sólo con porgestágenos, por el investiga dor mexicano Martínez-Manautou y sus colaboradores de Latinoamérica. Ellos introdujeron una forma alternativa y efectiva de contracepción oral, conocida actualmente como "minipíldora".8

Coutinho y de Souza9 introdujeron en Brasil, a principios de la década del 60, la primera preparación comercial que contenía, el ahora bien conocido, progestágeno norgestrel, 2 años antes de su introducción en los Estados Unidos.

En los años 60, en Latinoamérica y/o con la contribución de investigadores latinoamericanos, principalmente de Puerto Rico, México, Chile, Brasil y Perú,3 se realizaron otros estudios cuidadosos y bien controlados con COs

En la década del 70 se estableció el Programa Especial de la Organización Mundial de la Salud para las Investigaciones en la Reproducción Humana y se crearon centros colaborativos por todo el mundo, que incluyen países de Latinoamérica, entre ellos Cuba, donde el Centro está formado por el Instituto Nacional de Endocrinología, y los hospitales ginecoobstétricos "Ramón González Coro" y "América Arias", y el "Tamara Bunke" como afiliado.

En la actualidad, algunos países de Latinoamérica también reciben financia miento de otras fuentes, lo cual ha facilitado y expandido las investigaciones en contracepción, por lo que en el presente existen numerosos centros involucrados en este tipo de estudios.3

En el Centro de Colaboración de Cuba se han realizado numerosas investigaciones, tanto de carácter nacional como multinacional. A continuación se presenta un breve sumario de los principales resultados, obtenidos en este centro, relacionados con los COs:

  1. Se estudiaron 3 preparaciones de COs de baja dosis y se demostró que eran igualmente efectivas y bien toleradas.
  2. Se demostró que los COs de baja dosis ejercen un efecto normalizador del patrón menstrual en mucha chas adolescentes y se halló que el retorno de la ovulación ocurrió en los 3 primeros meses después de descontinuarlos.
  3. Se confirmó la eficacia contracepti va de una formulación trifásica.
  4. Se demostró que los COs modernos de baja dosis y las formulaciones trifásicas no se asociaron con: a) cambios clínicamente significativos del metabolismo lipídico, b) efectos clínicamente significativos desfavorables sobre la tolerancia a la glucosa y c) manifestaciones clínicas de efectos secundarios sobre la función hepática.
  5. Se confirmó la eficacia contraceptiva y los efectos antiandrogénicos de un preparado que contiene acetato de ciproterona y etinilestradiol en mujeres hiperandrogénicas.
  6. Se halló un aumento medio de 4 mmHg en la presión arterial sistólica y de 2 mmHg en la diastólica, pero no hubo ningún caso de hipertensión arterial.
Los resultados de estos estudios permitieron recomendar la introducción en el país de los COs de baja dosis en la década del 70 y de las formulaciones trifásicas en los años 80, así como los COs con acciones antiandrogénicas para usuarias seleccionadas.

El mecanismo de acción de los COs es mucho más complejo de lo que se pensó inicialmente. La acción principal es la inhibición de la ovulación que se logra por diferentes vías: a) Los estrógenos pueden inhibir directamente la secreción de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH); b) Los estrógenos hacen que la hipófisis responda menos a la GnRH; y c) Los progestáge nos pueden impedir el pico de LH a mitad del ciclo.10

Los COs también son efectivos porque inducen otros cambios tales como: a) modificación de la viscosidad y composición del moco cervical que inhibe el transporte de espermatozoides; b) inhibición de la maduración endometrial que previene la implantación; c) alteración de la fisiología tubaria; d) interferencia de la capacitación espermática; y e) interferencia de la secreción de progesterona por el cuerpo lúteo.10-12

No es el propósito de esta presenta ción revisar en detalle toda la literatura sobre los efectos secundarios de los COs sólo resumiremos brevemente el estado actual de los conocimientos sobre los COs y sus posibles efectos adversos o beneficiosos.

Las principales preocupaciones se deben a los posibles efectos neoplásicos, metabólicos y cardiovasculares. A continuación se relacionan los COs modernos y el riesgo de neoplasia, según es aceptado por el Comité de Expertos de la OMS reunido reciente mente.13 Estas conclusiones se basan en una revisión exhaustiva y un análisis cuidadoso de todos los trabajos, de alguna importancia, publicados en la literatura. Sólo se ha observado un riesgo relativo pequeño en algunos tipos de neoplasias en subgrupos muy específicos de usuarias, pero en la mayoría de los casos se ha hallado un riesgo relativo disminuido (efecto protector de los COs) o no se ha demostrado ninguna asociación.

COs MODERNOS Y RIESGO RELATIVO DE NEOPLASIA

Riesgo relativo Tipo de neoplasia

Disminuido Quiste benigno del ovario

(Efecto protector) Cáncer ovárico epitelial

Fibromas uterinos

Carcinoma endometrial

Enfermedad benigna de la mama

Aumentado Cáncer mamario: uso muy prolongado Dx <36 años de edad

Tumor hepático: Potencia estrógenioca alta >30 años de edad

No asociación Melanoma maligno

Cáncer de la vesícula

Tumores hipofisarios

No conclusión Cáncer ovárico no epitelial

Cáncer colorrectal

Tanto los estrógenos como los progestágenos de los COs modifican el metabolismo lopídico, aunque de diferente modo. Los efectos se relacionan con la dosis y el tipo de estroide; en líneas generales, los estrógenos disminuyen el colesterol total y el LDL colesterol y aumentan los triglicéridos y el HDL 2, mientras que los progestágenos hacen lo contrario,10,16,17

EFECTOS DE LOS ESTROGENOS Y PROGESTAGENOS SOBRE EL METABOLISMO LIPOPROTEICO

Lípidos Estrógenos Progestágenos

Colesterol total N o DN o A

Triglicéridos

totales A D

LDL colesterolD A

HDL colesterol y

HDL 2A D

Leyendas: N: No Modificación. A: Aumenta.

D: Disminuye

Los COs afectan también el metabolismo de los carbohidratos, fundamentalmente a través de las acciones de los progestágenos, pues los estrógenos prácticamente no tienen efectos. Los COs provocan aumento de la resistencia a la insulina, elevación de la insulina plasmática, disminución de la tolerancia a la glucosa y elevación de la glucosa plasmática. Estos cambios raramente alcanzan el rango patológico de la diabetes y las formulaciones modernas de baja dosis y los nuevos progestágenos tienen mucho menos efectos desfavorables sobre estos metabolismos.

El uso de los COs se ha asociado a efectos cardiovasculares adversos, tales como: fenómenos de tromboembolismo, accidente vascular encefálico, enferme dad isquémica coronaria (incluyendo el infarto del miocardio) y la hipertensión arterial. Estos efectos están muy aumentados en las fumadoras y la mayoría de ellos se relacionan con la dosis del esteroide; por tanto, se ha demostrado una declinación marcada en la incidencia de estos efectos adversos e incluso algunos no han hallado ningún riesgo relativo con el uso de los COs modernos de baja dosis.10,18

Se han descrito numerosos benefi cios no contraceptivos sobre la salud asociados al uso de COs. Debido a su uso se previenen más de cien mil (100 000) hospitalizaciones cada año y se evitan más de doce mil (12 000) muertes cada año.10,15,19,20 No se ha definido si las nuevas formulaciones producirán beneficios adicionales. Desafortunadamente, los beneficios de los COs no tienen propaganda en los medios masivos de comunicación por lo que no son conocidos por la población general e incluso son muy poco conocidos por la mayoría de los médicos, profesionales de la salud y el personal paramédico.
 

BENEFICIOS NO CONTRACEPTIVOS SOBRE LA SALUD, ASOCIADOS CON EL USO DE LOS COs

Durante la década del 80, 3 nuevos progestágenos se desarrollaron y se han introducido en las formulaciones de los COs: desogestrel, norgestimato y gestodeno, con el objetivo de minimizar los efectos secundarios y aumentar al máximo la eficacia contraceptiva.

En conclusión, las experiencias en Latinoamérica en la investigación de los COs han contribuido al desarrollo y mejor conocimiento de numerosos aspectos de la contracepción, aunque no son debidamente reconocidas por la comunidad científica; los COs actuales, de baja dosis esteroidea, son muy efectivos y seguros, pueden ser usados por la gran mayoría de las mujeres sanas en edad reproductiva; las investigaciones futuras deben lograr obtener COs que contengan la dosis mínima efectiva de estrógeno combinada con la dosis mínima efectiva de progestágeno con un mínimo de efectos adversos.

<1>Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Endocrinología. Investigador Titular. Profesor Titular.

<2>Especialista de II Grado en Endocrinología. Investigador Titular. Profesor Asistente.

<3>Especialista de II Grado en Endocrinología. Investigador Auxiliar. Instructor.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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Recibido: 2 de mayo de 1995. Aprobado: 9 de mayo de 1995.

Dr. Rubén S. Padrón. Instituto Nacional de Endocrinología. Departamento de Reproducción Humana, Zapata y D, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

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