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Rev Cubana Endocrinol 1998;9(1):72-80
Instituto Nacional de Endocrinología Hospital Pediátrico del Cerro

Patogenia de los tumores hipofisarios

Dr. Arturo Hernández-Yero1 y Dra. Raquel Jorge González2
  1. Especialista de II Grado en Endocrinología. Investigador Agregado.
  2. Especialista de I Grado en Pediatría. Profesora Asistente.

RESUMEN

Los adenomas hipofisarios son tumoraciones con expresividad clínica variable, según su producción hormonal y parece que en su génesis participan etapas en las cuales un posible evento transformador inicial sería la mutación somática de una única célula hipofisaria por la presencia de un oncogen, seguido por una proliferación celular por la participación de factores promotores y supresores. Si se alteran algunas de las etapas en las que participan las hormonas hipotalámicas y sus receptores acoplados a las proteínas G, pueden aparecer cambios en la expresión del gen hormonal, así como en la división y el crecimiento celular hipofisario. El crecimiento celular neoplásico se puede producir por cambios en 2 tipos de genes: los oncogenes y los genes supresores tumorales. Entre las proteínas mutantes más importantes estarían el oncogene gsp, los proto-oncogenes ras y el gen transcriptor hst, mientras que la inactivación funcional de genes supresores como el gen p53 en estudios con animales transgénicos, presentan un importante papel en el desarrollo de tumores hipofisarios experimentales. La mutación del gen del retinoblastoma parece ser poco frecuente entre los adenomas hipofisarios y su ocurrencia se asocia a tumores hipofisarios invasivos o malignos. Los péptidos hormonales hipotalámicos, las citoquinas y los factores de crecimiento presentan capacidad de estimulación autocrina y paracrina, que pudieran contribuir al proceso de transformación celular y crecimiento neoplásico. El factor de crecimiento similar a la insulina tipo-I en la hipófisis parece presentar un papel predominantemente inhibitorio, así como otros factores que experimentalmente se comportan como reguladores negativos en el crecimiento celular hipofisario, aunque aún no está bien definido el verdadero carácter que tendrían los factores de crecimiento locales. En los últimos años se han argumentado aspectos importantes de la biología celular y molecular de los adenomas hipofisarios, pero se necesita avanzar más antes de que podamos señalar con precisión el origen exacto de cada uno de los tipos de estas neoplasias.

Descriptores DeCS: ADENOMA/etiología; NEOPLASMAS PITUITARIOS/etiología; ONCOGENES/genética; GENES SUPRESORES/genética.

Los adenomas hipofisarios representan el 15 % de las tumoraciones intracraneales y en la población general se pueden presentar en una prevalencia estimada entre 0,02 y 0,025 %, aunque existen informes a partir de autopsias, que señalan una ocurrencia de estos tumores entre el 10 y el 22 % en personas fallecidas por otras causas no directamente relacionadas con éstos.1-3

Los adenomas pituitarios son tumoraciones de naturaleza benigna que pueden causar manifestaciones clínicas variables en dependencia del tipo de producción hormonal que liberen y/o por el efecto local causado por el tamaño de la masa tumoral; en cuanto a su posible patogenia, se ha debatido por largo tiempo si la responsabilidad del proceso neoplásico es primariamente hipofisaria o si depende de una disfunción hipotalámica.1,4,5 Recientes avances en los estudios bioquímicos y moleculares de estas neoplasias, establecen que es poco probable que la génesis tumoral dependa de un único proceso causal, sino que por el contrario, dependería de un conjunto de etapas, en las cuales un posible transformador genético inicial sobre las células adenohipofisarias, sería seguido de una proliferación celular y la progresión del tumor, determinado por algunos factores promotores y supresores.2,3,6 Con esta revisión nos hemos propuesto acercarnos a un mejor conocimiento y precisión de los importantes y poco conocidos eventos de la génesis neoplásica hipofisaria.

ORIGEN DE LOS ADENOMAS PITUITARIOS: ¿HIPOTALÁMICO O HIPOFISARIO?

Los tumores hipofisarios ciertamente pueden presentarse en el contexto de una disrregulación hormonal; por ejemplo, los tumores tirotropos pueden estar presentes en ratas hipotiroideas y la administración de estrógenos puede causar tumores lactotropos, tanto en roedores, como en el ser humano.7,8 Varios estudios han mostrado que los péptidos hipotalámicos pueden afectar la proliferación de las células hipofisarias. Uno de los ejemplos más estudiados es la hormona hipotalámica liberadora de hormona de crecimiento (GHRH), la cual actúa sobre las células somatotropas activando la adenilciclasa, con estimulación en los niveles de c-fos ARNm, síntesis de ADN e incremento en el número de células.9,10 La secreción ectópica de GHRH puede causar hiperplasia hipofisaria, aunque también pudieran aparecer pequeños adenomas.11 No obstante estos efectos demostrados de los péptidos hipotalámicos sobre la proliferación hipofisaria, no necesariamente significa que el hipotálamo provoque la formación de los tumores hipofisarios. Algunas evidencias son demostrativas de que tales péptidos pueden estar presentes en forma aberrante en algunos tumores hipofisarios y posibles efectos autocrinos y paracrinos dentro del propio tumor, pueden explicar la aparente estimulación hipotalámica.12

Algunas hormonas hipotalámicas se unen a receptores que están acoplados a las proteínas G para la transducción de la señal. Las proteínas G son péptidos asociados a la membrana plasmática compuestas de 3 subunidades: alfa (a), beta (ß) y gamma(g). La subunidad alfa, que confiere especificidad funcional, contiene sitios de unión a guanosín difosfato-guanosín trifosfato (GDP-GTP) y tiene actividad intrínseca GTPasa. Luego de su unión al GTP, la subunidad alfa sufre un cambio conformacional, que resulta en un complejo activo a-GTP y dímeros libres ß/g. El GTP unido a la subunidad alfa activa la adenilciclasa para producir adenosín-monofosfato cíclico (AMPc) a patir del adenosín-trifosfato (ATP). El AMPc activaría la proteinquinasa específica, con incremento del calcio intracelular y puede potenciar el efecto de la proteinquinasa dependiente del fosfolípido inositol activado. La reacción termina cuando el GTP se disocia en Gs-a y la acción de péptidos con actividad GTPasa. Las subunidades Gs- ß y Gs-g también pueden estar envueltas en señales transmembrana y se ha visto que se acoplan a receptores específicos de los canales de calcio. Así, este sistema de transducción de señal influiría no solamente en la expresión del gene hormonal, sino también en la división y el crecimiento celular y si se alteran algunas de estas etapas de la cascada enzimática se pudiera predisponer a la formación de tumores.

ORIGEN CLONAL

En los últimos años han aparecido elementos que señalan un origen primariamente hipofisario para la generalidad de los tumores hipofisarios. La ausencia de cambios hiperplásicos en el tejido adyacente a la mayoría de éstos, se ha argumentado en contra de la disrregulación neurohormonal estimulando el crecimiento celular desproporcionado, en favor de la hipótesis que plantea un defecto hipofisario intrínseco.12-14 La secreción mono o plurihormonal de los adenomas hipofisarios, sugiere que la célula que les da origen proviene de una célula pluripotencial indiferenciada, pero además una única célula hipofisaria puede manifestar genes múltiples, lo cual se ha sugerido por la presencia de un factor de transcripción específico hipofisario, el Pit-1, una proteína con ligadura o unión dominante sobre la secuencia promotora estructuralmente relacionada con los genes de la hormona de crecimiento (GH), prolactina (PRL) y tirotropina (TSH).1,3,14 Esta proteína activadora se manifiesta también en tejido adenomatoso y puede tener un importante papel, no sólo en la determinación del fenotipo y actividad hormonal de la neoplasia, sino también en la regulación del crecimiento del tumor. Importantes estudios acerca de la clonalidad de estos tumores revelan, en forma concluyente, que la mayoría de los adenomas hipofisarios provienen de una célula única.14,15 Los adenomas corticotropos pueden en raras ocasiones, representar la excepción a este origen monoclonal, pues se han aislado tumores de este tipo con un origen policlonal,16 lo cual apoyaría la denominada etiología hipotalámica. La naturaleza monoclonal de los tumores hipofisarios implica que una célula hipofisaria alterada genómicamente sufre expansión clonal, en cambio, si la causa de la transformación inicial fuera hormonal o hipotalámica, la proliferación celular debería ser de origen policlonal.

Estos hallazgos de la monoclonalidad, en la mayor parte de los tumores hipofisarios, son importantes, pues la expansión clonal de un adenoma con punto de partida en una única célula es la expresión de que un defecto genético intrínseco está envuelto en la patogenia de estos adenomas y que por una mutación somática se puede explicar la hipersecreción hormonal y el crecimiento neoplásico (fig.).

Figura
FIG. Posible génesis de los adenomas hipofisarios humanos. A partir de una célula única hipofisaria que sufre una mutuación somática por la activación de un oncogen e inactivación de un gen supresor, se crea una célula transformada que prolifera desordenadamente en presencia de factores estimuladores y da origen a un adenoma monoclonal.

MUTACIÓN SOMÁTICA Y ONCOGENES

Una mutación al nivel de una célula única adenohipofisaria pudiera ser la eta-pa inicial en la génesis tumoral de esta glándula. Un crecimiento celular neoplásico se puede producir por cambios en 2 ti-pos de genes: los oncogenes y los genes supresores tumorales.13,17

Una mutación que cause inactivación de un gen supresor tumoral condiciona una disminución o pérdida del efecto de freno sobre el crecimiento y proliferación celular y de reparación del ADN, lo cual puede estimular un desarrollo neoplásico, mientras que la presencia de un oncogen, con una región codificante alterada llega a producir una proteína anormal que puede establecer disrregulación y transformación neoplásica. Se ha descrito en adenomas productores de GM una mutación en el gen estimulador de la proteína G (Gs), el cual codifica la subunidad proteica asociada con el receptor de la GHRH. La cadena alfa de la Gs mutada sufre una sustitución en la arginina 201 que se cambia por cisteína o histidina y la glutamina 227 por arginina o leucina, respectivamente, inactivando la GTPasa, lo cual resulta en un aumento de la actividad de la adenilciclasa, formación del AMPc, producción de GH y aumento del crecimiento celular.

Estudios con ratones transgénicos para esta mutación permitieron identificar una proteína oncogénica denominada oncogene gsp, capaz de causar algunos tumores hipofisarios.18 Los tumores con el oncogene gsp, son pequeños, muestran niveles elevados de GH, son insensibles a la estimulación con GHRH, pero sí responden a la TRH, dopamina y somatostatina, lo cual es indicativo de que la proteína G inhibidora (Gi) es normal. La mutación de la Gs ha sido identificada en cerca del 40 % de los adenomas productores de GH, pero también está presente en adenomas no funcionantes y en corticotropos, así como en el síndrome de McCune-Albright.1,3,5,19

Se han señalado otros candidatos a proteínas mutantes, entre estos los protooncogenes ras están relacionados con la superfamilia de la proteína G y también están envueltos en la proliferación celular. La mutación ras se ha identificado dentro de la gama de procesos neoplásicos benignos y malignos, por ejemplo, la mutación en el codon 12 del gene H-ras se ha encontrado en un prolactinoma invasivo resistente a la dopamina.19

Algunos estudios han indicado la presencia de prolactinomas con secuencia de ADN transformada que no se han manifestado en glándulas hipofisarias humanas no tumorales: el análisis de secuencia encabeza la identificación del gene transcriptor hst, un miembro de la familia del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF), que no se encuentra normalmente en tejidos de individuos adultos y que es conocido por su presencia en algunas neoplasias humanas; así la expresión aberrante del hst pudiera desempeñar una importante función en la formación de algunos prolactinomas.20

Otras alteraciones moleculares se han observado en tumores hipofisarios humanos, aunque ninguno tan definido en el fenotipo adenoma como los hallazgos concernientes al gsp, hst o mutaciones ras. La deleción cromosómica resultante en la pérdida de un alelo del locus 11q13 está ahora identificada en el síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1) y en algunos adenomas somatotropos y lactotropos.21,22 Anomalías en la regulación de la producción del ARNm han sido observadas en algunos tumores secretores de GH, lo cual invita a especular acerca de los defectos en el control regulatorio del gene.

GENES SUPRESORES

Entre los llamados genes supresores de tumores humanos, los mejores caracterizados serían el gen del retinoblastoma (Rb) y el gen p53, que mediante estudios con animales transgénicos sí presentan una importante función en el desarrollo de tumores hipofisarios experimentales,23 aunque el exacto carácter en la iniciación de adenomas hipofisarios humanos no está bien establecido. El gen p53 se localiza en el cromosoma 17p13,1 y aunque la función fisiológica de la proteína p53 normal no es bien conocida, sí existe acuerdo general en que posee actividad transcripcional con supresión de la proliferación celular e inhibición de la transformación neoplásica mediada por oncogenes1,12 y asimismo se ha relacionado con la denominada apoptosis o muerte celular programada. Si bien es cierto que se señala la presencia de la mutación p53 en tumores epiteliales, se ha informado con insuficiente frecuencia en tumores hipofisarios humanos.22

La mutación del Rb se ha indicado en una variedad de tumores malignos y aunque esta mutación parece ser poco frecuente entre adenomas hipofisarios, su presencia se asocia a tumores hipofisarios invasivos o marcadamente malignos.33,24

ABERRACIONES CROMOSÓMICAS

Un grupo determinado de aberraciones cromosómicas han sido demostradas en adenomas hipofisiarios, así la aneuploidia se encuentra en cerca del 50 % de estos tumores y se ha planteado que estas aberraciones citogenéticas son mucho más frecuentes en los adenomas hipofisarios hiperfuncionantes que en los no funcionantes;24 dentro de ellas se señalan alteraciones al nivel de los cromosomas 17 y 19, trisomía del cromosoma 7 y otras anomalías halladas en los cromosomas 1 y 4.1,24,25 No obstante, tenemos que reconocer que aún son insuficientes y limitados los estudios citogenéticos en pacientes con tumores hipofisarios por lo cual debemos seguir avanzando más antes de poder sacar conclusiones definitivas de estos cambios citogenéticos.

FACTORES DE CRECIMIENTO

En la hipófisis humana normal se han encontrado niveles significativos de factores de crecimiento como el denominado factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 o somatomedina C(IGF-I), el factor de crecimiento epidérmico (EGF), los factores transformadores del crecimiento alfa y beta (TGF - a y TGF - b), el factor de crecimiento fibroblástico (FGF), entre otros,12,26 también se ha demostrado que algunos adenomas hipofisarios son capaces de producir diferentes factores de crecimiento.6,27,28 Los péptidos hormonales hipotalámicos, las citoquinas y los factores de crecimiento presentan capacidad de esti-mulación autocrina y paracrina que pudieran contribuir al proceso de transformación celular y crecimiento neoplásico (fig.). Muchas funciones celulares críticas como la mitogénesis, angiogénesis, transcripción génica y otras, son reguladas por tales factores mediante un sistema de transducción de señales. Algunas evidencias sugieren que el IGF-I en la hipófisis es predominantemente inhibitorio, en contraste con la función anabólica y promotora del crecimiento en otros órganos y sistemas.29 El EGF y el TGF-a, al menos experimentalmente, parecen comportarse como reguladores o moduladores negativos en el crecimiento celular hipofisario, así una inactivación funcional de éstos puede resultar permisiva en el mantenimiento o progresión de adenomas hipofisarios,12 el TGF-a se une al receptor del EGF para estimular la proliferación celular y se ha encontrado en tejidos tumorales y no tumorales en hipotálamo, hipófisis, tiroides, paratiroides, corteza y médula adrenal e islotes pancreáticos6 por otra parte, en adenomas hipofisarios humanos el FGF parece mostrar estimulación sobre la liberación de PRL, aunque con un pequeño efecto sobre la proliferación celular.30

No obstante todo lo anteriormente enunciado, no está claramente definida la función de los llamados factores de crecimiento, en el sentido de iniciar o detonar la formación neoplásica, más bien se cree que la inhibición o la ausencia de receptores a ellos en la membrana celular transformada, participaría en el proceso de crecimiento tumoral ya presente por algunas de las mutaciones génicas previamente señaladas. Sin embargo, resulta imprescindible realizar un mayor número de estudios para poder precisar el verdadero significado de estas sustancias en el desarrollo y control del crecimiento de los diferentes tipos de adenomas hipofisarios.

En conclusión, la patogenia de los tumores hipofisarios está en la actualidad en plena discusión y si bien en algún momento fue considerado que factores u hormonas hipotalámicas podían originar y desarrollar un tumor hipofisario, evidencias más recientes en relación con la demostración del origen monoclonal de varios adenomas pituitarios a partir de la presencia de un oncogen, parecería representar el punto detonante en la mayoría de estas neoplasias. Aunque es muy probable que puedan coincidir otros trastornos, dentro de los cuales participarían, cambios en los niveles de hormonashipotalámicas estimuladoras e inhibidoras, anomalías o cambios al nivel de sus receptores y participación de factores de crecimiento locales. En los últimos años se han argumentado aspectos importantes acerca de la biología celular y molecular de estos adenomas, pero se necesita avanzar mucho más antes de que podamos señalar con precisión el origen exacto de cada uno de los tipos celulares de estas neoplasias.

SUMMARY

Hypophyseal adenomas are tumors with a variable clinical expresivity, according to their hormonal production. It seems that in their genesis there are stages in which a possible initial transformer event would be the somatic mutation of only one hypophyseal cell due to the presence of an oncogene, followed by a cellular proliferation caused by the participation of supressor and promoter factors. If some of the stages in which the hypothalamic hormones and their receptors matched to G proteins are altered, there may be changes in the expression of the hormonal gene, as well as in the division and hypophyseal cellular growth. The neoplastic growth may be produced by changes in 2 types of genes: the oncogenes and the tumoral supressor genes. The gsp oncogene, the ras proto-oncogenes and the hst transcriber gene would be among the most important mutant proteins, whereas the functional inactivation of supressor genes as the p53 gene in studies with transgenic animals, play an important role in the development of hypophyseal experimental tumors. The mutation of the retinoblastomas's gene seems to be uncommon among hypophyseal adenomas and its occurrence is associated with invasive or malignant hypophyseal tumors. The hypothalamic hormonal peptides, cytokines and growth factors have an autocrine and paracrine stimulation capacity that may contribute to the process of cellular transformation and neoplastic growth. The growth factor similar to type-I insulin in the hypophysis may play a predominant inhibitory role, as well as other factors that experimentally behave as negative regulators in the cellular hypophyseal growth, eventhough the real character of the local growth factors is not well defined. Important aspects of cellular and molecullar biology of hypophyseal adenomas have been dealt with during the last years, but it is necessary to advance more before we can determine with accuracy the exact origin of each of these neoplasias.

Subject headings: ADENOMA/etiology; PITUITARY NEOPLASMS/etiology; ONCOGENES/genetics; GENES, SUPRESSOR/genetics.

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Recibido: 10 de junio de 1997. Aprobado: 20 de octubre de 1997.

Dr. Arturo Hernández-Yero. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y C, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba. CP 10400.

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