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Rev Cubana Farm 2000;34(1):70-7

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Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos

Microesferas biodegradables de liberación controlada para administración parenteral

Diana Ramos Picos,1 Martha Gómez Carril,2 Dianelis Fernández Mena3 y Leopoldo Núñez de la Fuente4

RESUMEN

Se realiza una revisión bibliográfica sobre un nuevo sistema de administración de fármaco: sistemas biodegradables de acción controlada en forma de microesferas. Se describen las ventajas y desventajas, los métodos de obtención y variables que influyen en las características y comportamiento del producto final. También se hace referencia a los polímeros y principios activos más usados en la elaboración de estos sistemas y a los mecanismos de liberación del principio activo desde las microesferas.

Descriptores DeCS: POLIMEROS/metabolismo; MICROESFERAS; ADMINISTRACION FARMACEUTICA.

El interés de la liberación de drogas a través de portadores se ha incrementado considerablemente durante los últimos años. Las razones son obvias, si el portador tiene el potencial para dirigir la droga a su sitio de acción, un efecto farmacológico óptimo podría obtenerse y al mismo tiempo, los efectos adversos de la droga podrían disminuir.1

Es un hecho conocido que la distribución del fármaco una vez administrado al organismo puede provocar efectos secundarios en otras zonas de éste. Se debe establecer por tanto, un adecuado balance entre los efectos beneficiosos producidos por el medicamento y las reacciones adversas que pueden desencadenarse en diferentes órganos.2

Este deseo de dirigir las drogas a los órganos blancos específicos es un viejo sueño discutido desde comienzo del siglo.1

La ciencia farmacólogica actual encamina sus estudios hacia la búsqueda de un vehículo capaz de transportar el fármaco hasta su lugar de acción (tejido diana), a fin de evitar, en lo posible, sus efectos adversos. De acuerdo con este criterio, se han desarrollado últimamente nuevos sistemas de administración de fármacos,2 como los liposomas, nanopartículas y micropartículas, entre otros, siendo portadores coloidales particulares que se usan como sistemas de liberación de drogas.1

Los sistemas de transporte a base de materiales sólidos poliméricos en forma de nanopartículas y micropartículas presentan mayores ventajas que los liposomas en cuanto a estabilidad y reproducibilidad, en un intento de favorecer la penetración de los fármacos en zonas corporales de difícil acceso (barreras hísticas, neoplasias, etc.).3,4 Por un lado deben evitarse concentraciones excesivas que provoquen mayor frecuencia y gravedad de efectos colaterales y por otro, concentraciones insuficientes que pueden originar la pérdida del efecto terapéutico.5

Los sistemas de liberación de fármacos consistentes de polímeros biodegradables permiten controlar la liberación de fármacos efectivamente dentro del rango terapéutico deseado, evitando las consecuencias de un exceso o un déficit, que podrían comprometer su eficacia antes de la administración de la siguiente dosis. Ellos consisten de una matriz polimérica o un dispositivo adecuado que contiene el principio activo y pueden administrarse fácilmente por la vía parenteral.

El objetivo del presente trabajo consistió en recopilar algunos datos referentes al desarrollo de sistemas de liberación controlada a base de polímeros biodegradables en forma de microesferas (ME), que servirán de base teórica para acometer un trabajo experimental en el cual se pretende encapsular un fármaco para la terapia del cáncer.

Ventajas y desventajas

Ventajas Desventajas

Métodos de obtención

Los métodos de obtención comúnmente empleados, encontrados en la literatura son: La evaporación del solvente es el método ampliamente usado en la preparación de ME hechas de polímeros biodegradables. Primeramente se requiere la formación de una emulsión que puede ser: aceite en agua (o/w), aceite en aceite (o/o) y agua en aceite en agua (w/o/w). La elección de la naturaleza de la fase interna y externa depende de las propiedades hidrofílicas-hidrofóbicas del principio activo que se va a asociar con el transportador.2,32

Para acelerar el proceso de formación de las ME, una presión reducida y/o calor se aplica frecuentemente a la emulsión formada, en tanto que se agita para evaporar el solvente. Las ME formadas son lavadas y recolectadas por filtración o cen-trifugación,9 y secadas por liofilización u otro proceso de secado.

La ME obtenidas pueden ser esterilizadas por irradiación o se puede trabajar bajo condiciones asépticas durante todo el proceso de preparación.

Aunque este método es conceptualmente simple, muchas variables pueden influir en el producto final, tanto en las propiedades físicoquímicas, incluyendo la eficiencia de encapsulación,13 como en el comportamiento de la liberación del principio activo desde las ME in vitro e in vivo. Estas variables son: la velocidad de agitación en la emulsificación, el tipo y concentración del tensioactivo, la relación de la fase dispersafase continua,18 las condiciones en las que el solvente es evaporado.15 También influye el tipo y porcentaje de principio activo, el tipo de solvente, la relación principio activo- -polímero, los polímeros empleados, así como su concentración y masa molecular.13

Polímeros y principios activos empleados

La necesidad de biodegradabilidad en un sistema inyectable o implantable es evidente. Los poliésteres son particularmente atractivos para sistemas poliméricos inyectables de liberación controlada por su disponibilidad, biodegradabilidad, no toxicidad, biocompatibilidad y por ser fácilmente combinables con una amplia variedad de principios activos. Entre éstos, el uso de ácido poli-DL-láctico y/o ácido poli-D-láctico-co-glicólico ha prevalecido por la ausencia total de toxicidad de los productos de degradación y su modulable velocidad de degradación.16,33

Otro poliéster, el poli-E-caprolactona, presenta una mayor vida media biológica en el cuerpo y mayor permeabilidad que el ácido poli-DL-láctico, y se ha usado en el diseño de sistemas biodegradables para encapsular esteroides contraceptivos y ciclosporina A.27

Muchas combinaciones de drogas y materiales control/soporte se han desarrollado. En la tabla se muestran diversos ejemplos de principios activos y polímeros empleados para la preparación de ME biodegradables.

Tabla. Ejemplos de principios activos y polímeros empleados para la preparación de ME biodegradables
Principio activo 
Polímeros
Referencia
Doxorrubicina
L-PLA
(8),(10),(34-37)
Cisplatino
DL-PLA
(17),(21),(38-40)
5-fluorouracilo
L-PLA
(41)
 
PLGA
(42)
Lomustina
DL-PLA
(14)
Carmustina
PLGA
(24)
Metotrexato
PLGA
(29)
Cefazolina
PLGA
(43)
sódica    
Ciprofloxacina
L-PLA
(44)
Indometacina
DL-PLA
(13)
 
PLGA
(18)
Piroxicamo
DL-PLA
(12),(13)
Morfina
DL-PLA
(11)
 
PLGA
(11)
Progesterona
DL-PLA
(14),(45)
Levonogestrel
PLGCLA
(16)
Nafarelin acetato
PLGA
(46),(47)
Noretristerona
PLGA
(48)
Prednisolona
PGA
(48)
acetato    
Bupivacaína
DL-PLA
(50)
 
PLGA
(50)
Ciclosporina A
PCL
(27)
 
DL-PLA
(51)
 
PLGA
(27),(51),(52)
Tetosterona
PLGA
(53)
Albúmina
DL-PLA
(6)
 
PLGA
(9),(15),(28)
Lidocaína
L-PLA
(25)
 
PLGA
(25)
Insulina
DL-PLA
(53)
Metadona
DL-PLA
(23)
Calcitonina
PLGA
(54)
Acetazolamida
PLGA
(55)
Timolol maleato
PLGA
(19)
Leyenda: L-PLA: ácido poli-L-láctico; DL-PLA: ácido poli-DL-láctico; PLGA: ácido poli-DL-co-glicólico; PGA: ácido poli-glicólico; PCL: poli-E-aprolactona; PLGCLA: ácido poli-DL-láctico-co-glicólico-co-E- -caprolactona.
 

Los principios activos antes mencionados abarcan diferentes categorías farmacológicas, entre las que se encuentran: citostáticos, inmunosupresores, antiinflamatorios no esteroidales, antibióticos, analgésicos narcóticos, anticonceptivos, anestésicos, antagonistas narcóticos, proteínas y péptidos.34-60

Mecanismos de liberación del principio activo desde las microesferas

La liberación de principios activos convencionales desde ME de ácido poliláctico/poliglicólico generalmente ocurre por difusión a través de la matriz del polímero, así como a través de los poros de la estructura del polímero. Sin embargo, la biodegradación de la matriz del polímero y disolución del polímero degradado continuamente cambia la geometría de la ME y la textura de la matriz del polímero. Como resultado, el modelo de liberación de principios activos es una combinación de difusión y degradación.61

Debido a que la biodegradación del polímero generalmente involucra la erosión de la masa, la ME toma agua antes de comenzar la degradación de la matriz y disolución. Después que la hidratación de la matriz del polímero ha ocurrido, la molécula de principio activo encapsulado comienza a disolverse en el medio acuoso y difunde fuera de la matriz del polímero, por lo tanto, el mecanismo de liberación de principios activos puede verse como en 3 etapas:

  1. Una liberación inicial del principio activo enlazado a la superficie o embebida en la región superficial de la ME.
  2. Liberación difusional del principio activo a través de la matriz del polímero y a través de los poros durante la degradación de la matriz.
  3. Liberación erosional del principio activo por la desintegración de la matriz del polímero y disolución después que la matriz pierde su integridad y las cadenas del polímero son degradadas a un tamaño lo suficientemente pequeñas como para ser solubilizadas.
Todas estas etapas pueden desempeñar una parte importante en el proceso de liberación, lo que depende de la naturaleza del principio activo encapsulado, las propiedades físicoquímicas del polímero y la estructura de la ME.

El perfil de liberación de un principio activo desde la ME depende en gran parte, de la distribución del principio activo. Si el principio activo está heterogéneamente distribuido en la matriz del polímero, la curva de liberación puede poseer un modelo trifásico. Si el principio activo está homogéneamente distribuido en la matriz del polímero la curva de liberación puede poseer un modelo bifásico, es decir, la primera fase no ocurre porque no existe principio activo enlazado a la superficie de la ME.61

En el caso de proteínas y péptidos no hay difusión a través de la matriz del polímero sólido porque los principios activos no son solubles en el polímero, solamente ocurre difusión a través de los poros o canales acuosos. Estos canales acuosos facilitan la liberación de principios activos solubles en agua. Luego de este primer mecanismo ocurre la liberación por degradación del polímero que está asociado con la generación de porosidad, debido a la toma de agua y final desintegración de la matriz del polímero.

Existen varios factores que afectan la liberación del principio activo desde estos sistemas. Entre ellos se encuentran la composición y masa molecular del polímero, el contenido de principio activo y el tamaño y porosidad de la microesfera.61

CONCLUSIONES

Este trabajo ha mostrado la necesidad de hacer un diseño adecuado para la obtención de microesferas biodegradables, en el que se tengan presentes todos los factores que influyen en la calidad farmacéutica del sistema de liberación controlada para la administración parenteral de fármacos de alto riesgo al hombre y con el cual es necesario lograr el efecto terapéutico deseado.

SUMMARY

A bibliographic review is made on a new system of drug administration: biodegradable systems of controlled action in the form of microspheres. The advantages and disadvantages, as well as the methods of obtention and the variables influencing on the characteristics and behaviour of the finished product are described. Reference is made to polymers and to those active principles which were more used in the preparation of these systems and to the release mechanism of the active principle from the microspheres.

Subject headings: POLYMERS/metabolism; MICROSPHERES; PHARMACY ADMINISTRATION.


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Lic. Diana Ramos Picos. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave 26 No. 1605 entre Rancho Boyeros y Calzada del Cerro, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Investigadora Aspirante.
2 Master en Ciencias en Tecnología y Control de los Medicamentos. Investigadora Auxiliar.
3 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Especialista.
4 Master en Ciencias en Técnicas. Investigador Aspirante.
 

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