Instituto de Hematología e Inmunología
MSc. Mariela Forrellat Barrios y Dra. Norma Fernández Delgado
La anemia es uno de los signos más comunes encontrado en pacientes con
enfermedades infecciosas, inflamatorias y neoplásicas; esta suele ser
un indicador del grado de actividad de la enfermedad. El término anemia
de los procesos crónicos se refiere a un síndrome que involucra
gran parte de estos procesos. Los trastornos del metabolismo y homeostasis del
hierro que ocurren en la misma provocan hiposideremia con hiperferritinemia
en la generalidad de los casos. En esta revisión se exponen las características
clínicas y de laboratorio afines con esta entidad, así como algunas
consideraciones terapéuticas.
DeCS: ENFERMEDAD CRÓNICA / terapia; ANEMIA / terapia; FERRITINA;
HIERRO; HOMEOSTASIS; TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO / fisiopatología;
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL.
La razón para asumir que las anemias observadas en un grupo de desórdenes
clínicos crónicos están relacionadas, es que ellas tienen
ciertos rasgos comunes, como la existencia de una hipoferremia, que se expresa
en niveles de hierro sérico y saturación de la transferrina disminuidos,
en presencia de reservas tisulares o reticuloendoteliales de hierro aumentadas,
reflejadas por niveles normales o elevados de ferritina sérica, acompañados
de una velocidad de producción de eritrocitos reducida. La concentración
de transferrina y los conteos de reticulocitos son normales o algo reducidos,
mientras que los niveles de receptores solubles de la transferrina están
ligeramente aumentados. 4,5 Debido a esta combinación
única de rasgos característicos se ha sugerido el nombre de anemia
sideropénica con siderosis reticuloendotelial.6
No obstante, se prefiere continuar con el nombre de anemia de los procesos crónicos
hasta que se llegue al total esclarecimiento de la patogénesis de esta
entidad, lo que guiará a una designación más adecuada de
esta.
En las denominadas APC no se incluyen las anemias causadas por infiltración
medular, masiva, hemólisis, insuficiencia renal, enfermedad hepática
o endocrinopatía, aún cuando estas enfermedades son crónicas.7
Los desórdenes clínicos comúnmente asociados con la anemia
de los procesos crónicos se resumen a continuación:7,8
- Infecciones crónicas:
- Inflamaciones crónicas no infecciosas:
- Enfermedades malignas:
- Misceláneas:
- Otras.
La fisiopatología de la APC implica una interacción intensa entre
el tumor o proceso crónico y el sistema inmune; esta interacción
conduce a la activación del macrófago y al incremento en la expresión
de varias citocinas.9 Elevadas concentraciones
de estas se han reportado en trastornos asociados con dicha entidad, y se consideran
como factores potencialmente envueltos en la fisiopatología de la APC.10
El incremento de citocinas inflamatorias como el interferón gamma (INF
g), la interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis
tumoral (FNT), tienen un impacto negativo en la diferenciación de los
precursores eritroides, en la producción de eritropoyetina (Epo) y contribuyen
al defecto en la utilización del hierro.
El INF g estimula a los macrófagos a producir
IL-1 y FNT, y entre los 3 son los responsables de la producción de la
anemia por varias vías (figura):
Figura. Fisiopatología de la anemia en los procesos crónicos.
SIA: sustancia inductora de la anemia; INF: interferón gamma; FNT: factor
de necrosis tumoral; IL-1: interlucina 1; PNM: polimorfonuclear; UFC-E: unidades
formadoras de colonias eritroides.
En este último mecanismo desempeña un papel importante la producción
de lactoferrina por los gránulos específicos de los neutrófilos,
al ser estimulado este por la IL-1. La lactoferrina (Lf), tiene una mayor afinidad
por el hierro que la transferrina y se une con este, transportándolo
al interior del macrófago para su almacenamiento, lo que contribuye a
la hipoferremia.9
En el caso específico de los procesos neoplásicos, algunos investigadores
han planteado la existencia de una sustancia inductora de la anemia como responsable
de la disminución de la vida media de los eritrocitos.9
En el VIH, la causa de la anemia es multifactorial, en ella se involucran las
infecciones, enfermedades malignas asociadas, déficit de vitaminas y
minerales, sangramientos, hemólisis y frecuentemente está relacionada
con la utilización de drogas como la zidovudina. En un estudio reciente
se planteó que debe también incluirse el parvovirus B19 y el virus
de Epstein-Barr para el diagnóstico diferencial de la anemia crónica
en pacientes con VIH.8,11-13
El perfil férrico característico de la anemia de los procesos
crónicos es una concentración de hierro sérico reducida,
unido a una disminución moderada de la concentración de transferrina,
y por lo tanto, de la capacidad total de fijación de hierro por la transferrina,
que resultan en una saturación de esta proteína subnormal, pero
mayor que la que se observa en pacientes con anemia por deficiencia de hierro.5,8
En pacientes con infecciones, la hipoferremia se desarrolla tempranamente en
el curso de la enfermedad, frecuentemente dentro de las primeras 24 horas, y
se observa aún en enfermedades febriles agudas.14-16
La disminución en los niveles de transferrina ocurre más lentamente
que la disminución de los niveles de hierro sérico, probablemente
debido a la mayor vida media de la transferrina (8 a 10 días)17
que la del hierro (90 minutos), y producto de sus funciones metabólicas
diferentes.
Si la infección es de corta duración, el hierro sérico
retorna a la normalidad y la anemia no se desarrolla; por su parte, en enfermedades
prolongadas, el hierro sérico permanece bajo tanto como dure la actividad
de la enfermedad. Cuando el desorden desaparece, la anemia es corregida antes
que el nivel de hierro sérico retorne a la normalidad. El grado de hipoferremia
está relacionado con la severidad de la enfermedad de base.18
La mediciones de ferritina son probablemente el mejor indicador bioquímico
del estado del hierro en el sistema reculoendotelial, y resulta una investigación
muy útil en la valoración de las reservas medulares del hierro
en pacientes con concentraciones bajas del mineral en suero.5,19
En estado basal, la concentración de ferritina sérica está
directamente relacionada con los depósitos de hierro. La disminución
de la ferritina evidencia una disminución de las reservas y esto no ocurre
en otras condiciones.20 Sin embargo, tanto
el hierro sérico como la ferritina son considerados reactantes de fase
aguda y durante la inflamación, la fiebre, la infección y los
procesos neoplásicos suelen variar, condiciones en las cuales se encuentran
valores más elevados de ferritina que en estado normal. En tales situaciones,
la determinación de ferritina puede ser normal, aún cuando los
depósitos estén agotados, lo que puede enmascarar la existencia
de una verdadera deficiencia de hierro.5,19,21
Durante la anemia de los procesos crónicos se forma ferritina adicional
para ayudar al secuestro del metal. Las moléculas de esta proteína
que aparecen en el suero durante la inflamación contienen menos hierro
que las normales,22 presumiblemente por ser
recién sintetizadas. Además, algunos de los valores séricos
de ferritina observados en pacientes con cáncer resultan de la producción
de esta proteína por células tumorales.23
No obstante, se plantea que el grado de aumento de la concentración sérica
de ferritina está influenciado por el estado de hierro del paciente.24
La deficiencia del hierro en pacientes con estados inflamatorios crónicos
no es una conclusión fácil de establecer y no es poco frecuente
que coexistan ambas condiciones. Un paciente con enfermedad inflamatoria crónica
y una ferritina sérica menor de 30 µg/L es realmente deficiente
de hierro, y uno con ferritina mayor de 200 µg/L, no es deficiente. En
otras circunstancias la certeza solamente puede ser dada por un azul de Prusia
en médula ósea positivo en la APC y negativo en la deficiencia
de hierro.7
Como consecuencia de la asociación con otras enfermedades, las manifestaciones
clínicas de la anemia varían ampliamente y, por lo general, los
signos y síntomas de la enfermedad de base enmascaran aquellos propios
de la anemia. Solo en ocasiones la reducción de los niveles de hemoglobina
provee la primera evidencia de la existencia de la condición primaria.6
Típicamente la anemia se desarrolla durante los 2 primeros meses de
enfermedad y después no progresa, y en general, se describe como normocítica
normocrómica, 6 aunque muchos pacientes
presentan eritrocitos hipocrómicos ( CHCM < 310 g/L) y entre el 20
y el 50 % tienen hematíes microcíticos (VCM < 80 fL).8 Habitualmente
el hematocrito se mantiene entre 025 y 040, 5,8
aunque se han observado valores menores entre el 20 y 30 % de los pacientes.
25,26
En la anemia de los procesos crónicos la microcitosis, cuando existe,
no es tan marcada como en la anemia por deficiencia de hierro, y a diferencia
de esta entidad, la hipocromía predece a la microcitosis en la anemia
de los procesos crónicos, pero típicamente sigue al desarrollo
de esta última en la deficiencia de hierro.27
Además, puede detectarse ligera anisocitosis y poiquilocitosis, pero
estos cambios tienden a ser mucho menores que en sujetos con deficiencia de
hierro.
Existe una correlación directa entre el grado de anemia y la severidad
de la enfermedad de base, por ejemplo, las infecciones acompañadas por
una fiebre pronunciada, escalofríos y supuración están
asociadas con una anemia más severa que aquellas con manifestaciones
sistémicas menores, mientras que en heridas infectadas el grado de anemia
está relacionado con el número de microorganismos presentes.6
Asimismo, se ha observado correlación entre la severidad de la
anemia y la actividad de la artritis reumatoide.26
En pacientes con enfermedades malignas la anemia es más severa cuando
las metástasis están diseminadas que cuando la enfermedad está
localizada, sin embargo, el desarrollo de la anemia no requiere una invasión
neoplásica de la médula ósea.28,29
Generalmente los reticulocitos son normales o reducidos en número,27
sin embargo, en raras ocasiones pueden estar también ligeramente aumentados.6
Los cambios en el recuento de leucocitos y plaquetas no son consistentes, y
dependen exclusivamente de la enfermedad de base.3
Los aspirados de médula ósea pueden ser difíciles de interpretar,
ya que la enfermedad de base pude provocar alteración de los patrones
celulares y estructurales. Sin embargo, en general, la médula es normal.
La información más importante derivada de un examen de médula
es su contenido de hierro. En la deficiencia de hierro hay una ausencia del
mineral en los sideroblastos y los macrófagos. Sin embargo, en la anemia
de los procesos crónicos solo los sideroblastos están disminuidos
en número, mientras que el hierro en los macrófagos está
aumentado.7 Este aumento del hierro almacenado
con un nivel de hierro circulante disminuido y un número de sideroblastos
reducidos, es característico de la anemia de los procesos crónicos,
y no se observa en ninguna otra enfermedad.
La concentración de protoporfirina eritrocitaria libre (PEL) tiende
a ser elevada en pacientes con APC,2 pero en
una magnitud que no es mayor que en pacientes con deficiencia de hierro. La
PEL aumenta de forma lenta y no es evidentemente anormal hasta que se ha desarrollado
una anemia significativa. La determinación del PEL es una prueba que
si bien diferencia pacientes con anemia de los procesos crónicos de los
deficientes de hierro, no es particularmente útil en la evaluación
individual.
Como se ha planteado, la distinción entre anemia por deficiencia de
hierro y anemia de los procesos crónicos es difícil en algunos
casos. La ferritina sérica, el hierro sérico y la saturación
de la transferrina son a veces de muy poco valor para clasificar las diferentes
formas de anemia. En particular la combinación anemia de los procesos
crónicos-deficiencia del hierro, frecuentemente encontrada, puede ser
un problema diagnóstico, ya que los niveles de ferritina sérica
son elevados en pacientes con esta combinación, a diferencia de aquellos
con deficiencia de hierro absoluta, donde la concentración de ferritina
es francamente baja.
Como la mayoría de los receptores tisulares de transferrina se localizan
en los precursores eritroides, el nivel de receptores solubles medido en el
suero es directamente proporcional a la actividad eritropoyética, y refleja
la masa total de receptores tisulares.27,30,31
Este parámetro proporciona una medida cuantitativa del incremento de
la actividad eritropoyética, y pudiera ser una alternativa para distinguir
entre ambos tipos de anemia.31,32 Adicionalmente,
este indicador es afectado tempranamente en el desarrollo de una deficiencia
de hierro funcional, más que otros indicadores hematológicos como
la PEL o el VCM.33
Por lo tanto, la determinación de receptores solubles de la transferrina
en suero permite distinguir, en algunos casos, entre ambas anemias, pues los
niveles altos de receptores solubles de transferrina son característicos
de la deficiencia de hierro, independientemente de si hay enfermedad crónica
o no.34 En contraste, los niveles séricos
de estos receptores no se afectan en pacientes con anemia de los procesos crónicos
no deficientes de hierro.34-37
Otros cambios bioquímicos frecuentemente detectados en pacientes con
enfermedades crónicas reflejan alteraciones de los niveles de algunas
proteínas plasmáticas conocidas como reactantes de fase aguda.38
Las concentraciones de ciertas proteínas como el fibrinógeno,
la ceruloplasmina, la haptoglobina, la proteína C reactiva, el C3
y la proteína amiloide A aumentan, mientras la concentración de
albúmina y transferrina disminuyen característicamente.7
El aumento de la ceruloplasmina conlleva al incremento de los niveles séricos
de cobre observados con frecuencia en asociación con enfermedades crónicas.2,3
El aumento de los niveles de fibrinógeno es probablemente el factor más
importante en el aumento de la velocidad de sedimentación.7
Los pacientes con enfermedades crónicas desarrollan un catabolismo proteico
acelerado y un balance de nitrógeno negativo, asociado con proteólisis
muscular.7 Este fenómeno resulta en
pérdida muscular, aumento de la excreción de urea, pérdida
de peso y afectación del crecimiento en niños. Además el
catabolismo proteico genera aminoácidos que pueden ser utilizados por
el paciente como fuente alternativa de energía, o como suministro de
sustrato para procesos biosintéticos relacionados con la respuesta del
hospedero. Niveles elevados de factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina1
(IL-1) e interferones (INF), han sido reportadas en pacientes con enfermedades
asociadas con esta entidad.7,33 El TNF a
es liberado de los macrocitos y macrófagos activados y está presente
en el plasma de muchos pacientes con enfermedades crónicas.39
La supervivencia eritrocitaria está modesta pero significativamente
reducida en pacientes con APC, lo que se ha relacionado con una producción
disminuida de eritropoyetina, como respuesta al estímulo fisiológico
producido por las citocinas involucradas en la patogenia de esta entidad, asociado
con la incapacidad de la médula ósea para compensar la reducción
de la supervivencia de los glóbulos rojos.8,33
Existe poca evidencia de respuesta eritropoyética compensatoria a esta
disminución de la supervivencia de los eritrocitos, y se observa poca
o ninguna hiperplasia eritroide de la médula.7
Los estudios ferrocinéticos revelan que la velocidad de desaparición
del hierro del plasma es rápida, y la de transporte de hierro plasmático
normal o ligeramente aumentada. La incorporación de hierro al eritrocito
y la cantidad del mineral transferida a los hematíes diariamente, son
normales o aumentadas, mientras que la fracción de eritrocitos renovados
diariamente, está aumentada.6 En resumen,
los datos cinéticos indican que la anemia se desarrolla porque la médula
ósea falla en aumentar suficientemente la producción de hematíes
para compensar la disminución de la vida media eritrocitaria.
Como hemos visto, los paciente con infecciones, inflamaciones crónicas o enfermedades neoplásicas, generalmente son anémicos y la anemia sola puede ser designada como APC, si la misma es moderada, con un patrón celular de la médula casi normal, el hierro sérico y la capacidad de unión de hierro son bajos, el contenido de hierro de los macrófagos medulares está normal o aumentado y la ferritina sérica está elevada (tabla).
Tabla. Características de la anemia de los procesos crónicos y la deficiencia de hierro
|
Variable
|
Anemia de losprocesos crónicos
|
Anemia por deficiencia de hierro
|
| Grado de anemia |
Ligera o moderada
|
Cualquiera |
| Conteo de reticulocitos |
Normal O ¯
|
¯
|
| Volumen corpuscular medio |
Normal O ¯
|
¯
|
| Hierro sérico |
¯
|
¯
|
| Capacidad total |
Normal O ¯
|
|
| Saturación de la transferrina |
¯
|
¯¯
|
| Ferritina sérica |
Normal O
|
¯
|
| Receptores de transferrina |
Normal O ¯
|
|
Debido a que la enfermedad de base puede predisponer a los pacientes a muchas
alteraciones hematológicas, el diagnóstico final de anemia de
los procesos crónicos debe hacerse después de haber descartado
otros mecanismos etiológicos.
Otras causas de anemia pueden combinarse con la anemia de los procesos crónicos
y dificultar el diagnóstico, como son:
El diagnóstico se confirma por la demostración de la hipoferremia
con reservas reticuloendoteliales de hierro adecuadas en un paciente con un
síndrome clínico propio. El principal diagnóstico diferencial
es la anemia por deficiencia de hierro, y como hemos visto, esta no es una distinción
sencilla.
Con frecuencia se marca incorrectamente a un paciente con anemia de los procesos
crónicos como deficiente de hierro, con lo cual se expone a este paciente
a procedimientos diagnósticos agresivos y costosos y a terapias inefectivas.7
A diferencia de la ferritina sérica, el receptor soluble de la transferrina
permanece normal en pacientes con inflamación aguda o crónica
o con enfermedad hepática,40 y parece
ser efectivo para distinguir entre la anemia por deficiencia de hierro y la
anemia de los procesos crónicos. 37,38,41,42
Debe tenerse en cuenta que las determinaciones de receptores de transferrina
por diferentes técnicas guían a resultados no comparables. Por
lo tanto, la medición de los receptores solubles de transferrina no es
utilizada rutinariamente en la práctica clínica, pues aún
es cara, y solo debe usarse en pacientes en los que la cuantificación
de células hipocrómicas no está disponible, o cuando la
determinación de ferritina sérica, hierro sérico, tranferrina
y su saturación, no guían a una clasificación exacta del
tipo de anemia.5,33,35,41
En el APC el grado de anemia refleja la actividad de la enfermedad y generalmente
la anemia no es lo suficientemente severa para requerir tratamiento, sin embargo,
alrededor del 20 al 30 % de los pacientes pueden requerir transfusiones de glóbulos.
Objetivamente el tratamiento de esta anemia debe encaminarse al tratamiento
y control de la enfermedad de base.
De forma general, la respuesta a la eritropoyetina recombinante (Epo) en ausencia
de daño renal, es frecuentemente ineficaz.5
Sin embargo, algunos investigadores han reportado resultados satisfactorios
en pacientes con artritis y cáncer, por lo que su uso requiere la individualización
de cada caso.43,44
La Epo actúa estimulando la actividad eritroide y puede ser particularmente
beneficiosa en pacientes con cáncer, con respuesta anormal a la hipoxia
tisular o posquimioterapia inmunosupresora. Su utilidad es solo si los niveles
de Epo sérica son inferiores a 500 mU/mL12
y las dosis habitualmente recomendadas oscilan entre 100 y 300 U/Kg,
administradas por vía subcutánea, 3 veces por semana. Los resultados
se observan entre las semanas 4 y 8 de tratamiento.9
La implicación de citocinas mediadoras de la respuesta inmune en la
patogénesis de la APC sugiere que el tratamiento con anticitocinas pudiera
ser beneficioso. Pacientes con artritis reumatoide han sido tratados con anti
FNT y se ha informado reversión de la anemia; pero en la mayoría
de las series estudiadas, no está claro si la mejoría de la anemia
está en relación con la disminución de la actividad de
la enfermedad o con uso de la anticitocina.45
No obstante, el uso de esta terapéutica es una posibilidad que debe ser
cuidadosamente estudiada.
El tratamiento con hierro es controversial; en general se considera poco o nada efectivo en la APC y su aplicación debe evitarse.1 Su indicación puede contribuir a empeorar la enfermedad de base, entre otras causas porque contribuye a la proliferación de las células neoplásicas y los microorganismos, y facilita la formación de radicales libres. Su uso solamente se justifica durante el tratamiento con Epo en los casos que la requieran, así como en los casos en que exista una deficiencia comprobada del micronutriente ajena a la enfermedad, lo que implica un cuidado riguroso y la evaluación periódica del estado hematológico y de hierro del paciente.1,46
Subject headnigs: CRONIC DISEASE / therapy; ANEMIA / therapy; FERRITIN; IRON; HOMEOSTASIS; IRON METABOLISM DISORDERS / physiopathology; DIAGNOSIS, DIFFERENTIAL.
Recibido: 23 de febrero del 2003. Aprobado: 23 de marzo del 2003.
MSc. Mariela Forrellat Barrios. Instituto de Hematología e Iinmunología.
Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Tel (537) 578268. Fax(537)
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