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Rev Cubana Med 1995;34(3)
Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras"

Fiebre de origen desconocido: revisión de 105 pacientes

Dr. Luis Alberto Cruz Peña,1 Dr. Héctor Rodríguez Silva2 y Dr. Delfín Pérez Caballero2
  1. Especialista de I Grado en Medicina Interna.
  2. Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Titular.

RESUMEN

Se estudiaron 105 pacientes con fiebre de origen desconocido, ingresados en el Hospital "Hermanos Ameijeiras" en el período 1988-1992. Las principales causas fueron las neoplasias, sobre todo las hematológicas (linfomas), seguidas por las enfermedades infecciosas (tuberculosis y endocarditis infecciosa), las conectivopatías (artritis reumatoidea y enfermedad de Still del adulto) y las granulomatosis (hepatitis granulomatosa y enfermedad inflamatoria del instestino). Los medios diagnósticos de mayor utilidad fueron los estudios histológicos (biopsia de ganglio, hígado y médula ósea), así como los distintos métodos microbiológicos (cultivos), mientras que los estudios imagenológicos (ultrasonografía y tomografía axial computadorizada) tuvieron gran utilidad orientadora para el diagnóstico. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos como ayuda para el diagnóstico mostraron efectividad en las enfermedades neoplásicas y colágenas. Los esteroides fueron poco utilizados por sus múltiples efectos adversos.

Palabras clave: FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO/etiología; NEOPLASMAS/complicaciones; INFECCIONES BACTERIANAS/complicaciones; ENFERMEDADES DEL COLAGENO/complicaciones.

INTRODUCCION

La fiebre como tal constituye un signo frecuente de múltiples enfermedades, sin embargo, en ocasiones se presenta como expresión dominante y casi exclusiva, se prolonga durante semanas o meses y se convierte en un verdadero reto para precisar su causa. Así surgió el término fiebre de origen desconocido (FOD),1,-,3 con distintos criterios, entre ellos los establecidos por Petersdorf y Beeson4 quienes reportaron su experiencia en 100 casos estudiados durante 5 años y que incluyen:
  1. Fiebre que se prolongue por más de 3 semanas.
  2. Presencia cierta en 2 o más oportunidades de temperaturas superiores a 38,3 oC (101 oF).
  3. Incertidumbre diagnóstica después de una semana de exámenes en el hospital.5
Evidentemente estos criterios son algo arbitrarios y no deben ser interpretados en forma esquemática, pues desde que fueron establecidos hasta la fecha son cuantiosos los progresos que se han producido en los métodos diagnósticos y muchas investigaciones se pueden realizar sin requerir hospitalización.

En múltiples estudios se han tratado de establecer, por orden de frecuencia, las principales causas de FOD. En la década del 60 predominaban las enfermedades infecciosas, sin embargo, ya a partir de 1980 las enfermedades neoplásicas comienzan a ocupar el primer lugar.

Es nuestro objetivo presentar el estudio de 105 casos investigados entre los años 1988 y 1992 en el Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras".

MATERIAL Y METODO

Estudiamos 105 personas que padecían de fiebre de origen desconocido, ingresadas en el Servicio de Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras" en el período 1988-1992 y que cumplían los criterios de FOD establecidos por Petersdorf y Beeson.4

Para incluir a los pacientes en nuestra investigación, confeccionamos las historias clínicas, relacionamos aquellos casos que reunieron los requisitos necesarios, es decir, un interrogato rio bien elaborado y un examen físico completo.

En cuanto a los exámenes complementarios, no establecimos criterios fijos, sino que éstos estuvieron determinados por los hallazgos clínicos; aunque a todos los pacientes les indicamos un número indispensable de investigaciones.

RESULTADOS

De 105 casos, 42 padecían de enfermedades neoplásicas. Este grupo constituyó la primera causa de FOD, seguida de las infecciones con 31 pacientes, las conectivopatías con 17, las misceláneas con 9 y por último, un grupo constituido por 6 enfermos (5,6 %) en los cuales no se encontró la causa de la fiebre (tabla 1).
TABLA 1. Diagnóstico de FOD por grupos de enfermedades
Enfermedades 
No.
%
I. Neoplasias 
42
40
Neoplasias hematológicas
35
83,3
Enfermedad de Hodgkin
26
61,9
Linfoma no Hodgkin 
6
14,4
Leucemia mieloide aguda 
1
2,3
Síndrome dismielopoyético
1
2,3
Histiocitosis maligna 
1
2,3
Tumores sólidos 
7
16,7
Hipernefroma
2
4,7
Metástasis ganglionar de primario desconocido 
2
4,7
Neoplasia de páncreas 
1
2,3
Neoplasia hepatobiliar
1
2,3
Neoplasia de pulmón
1
2,3
II. Infecciones 
31
29,52
Tuberculosis
8
25,8
Ganglionar
5
16,1
Miliar 
2
6,4
Renal 
1
3,2
Endocarditis infecciosa
7
22,5
Colangits 
5
16,1
Urosepsis crónica 
3
9,6
Abcesos abdominales
2
6,4
Salmonellosis 
2
6,4
Brucellosis 
1
3,2
Leptospirosis
1
3,2
Microbacteriosis atípica 
1
3,2
Osteomielitis 
1
3,2
III. Colagenosis 
17
16,19
Artritis reumatoidea 6 34,7    
Enfermedad de Still del adulto 
5
29,5
Arteritis de células gigantes
2
11,1
Esclerodermia 
1
5,2
Enfermedad mixta del tejido conectivo 
1
5,2
Lupus eritematoso sistémico
1
5,2
Espondilitis anquilopoyética
1
5,2
IV. Misceláneas 
9
8,57
Granulomatosis hepática 
7
77,7
Sin causa 
5
55,5
Sarcoidosis
2
22,2
Enfermedad inflamatoria intestinal
2
22,2
Colitis ulcerativa idiopática
1
11,1
Enfermedad de Crohn 
1
11,1
V. Sin diagnóstico 
6
5,71
Total 
105
100
Dentro del grupo de enfermedades neoplásicas, las hematológicas constituyeron la principal causa de FOD con 35 casos, hubo franco predominio de los linfomas, se detectaron 26 pacientes con enfermedad de Hodgkin y 6 con linfoma no Hodgkin.

El diagnóstico de las enfermedades neoplásicas se hizo en el 100 % de los casos por estudios histológicos, la biopsia de ganglio ocupó un lugar preponderante. Le siguieron la biopsia de hígado y la biopsia de médula ósea.

En las enfermedades infecciosas, el medio diagnóstico de mayor utilidad estuvo constituido por los cultivos con 44,8 %, así como el ecocardiograma por la elevada incidencia de endocarditis infecciosa en nuestra serie (22,5 %) (tabla 2).

TABLA 2. Complementarios diagnósticos en las distintas enfermedades causantes de FOD

Enfermedades 
Positivos
Investigación 
No.
%
Neoplasias Biopsia de ganglios 
20
47,6
Biopsia hepática 
12
28,9
Biopsia de médula ósea 
7
10,66
BAAF de riñón 
2
4,7
BAAF de pulmón 
1
2,3
Enfermedades infecciosas Cultivos 
14
44,8
Bilicultivo 
5
16,1
Hemocultivo
4
12,7
Urocultivo 
2
6,8
Coprocultivo 
2
6,4
Medulocultivo 
1
3,2
Ecocardiograma 
7
22,5
Biopsia de ganglio 
5
16,1
Prueba de Mantoux 
2
6,4
Ultrasonido abdominal 
2
6,4
Test de brucellas 
1
3,2
Test de leptospira 
1
3,2
BAAR en orina 
1
3,2
Enfermedades colágenas Factor reumatoideo 
6
34,7
Diagnóstico clínico 
5
29,4
Biopsia de arteria temporal 
2
11,1
Biopsia de piel
2
11,1
Biopsia de músculo 
1
5,2
Rayos X columna lumbosacra
1
5,2
Misceláneas Biopsia de hígado
7
77,7
Biopsia de mucosa intestinal 
2
22,3
Todos los pacientes con artritis reumatoidea fueron seropositivos.

El diagnóstico de las misceláneas (9 casos) se efectuó exclusivamente a través de estudios biópsicos, mayoritariamente de hígado, pues el 77,7 % presentó granulomatosis hepática. Mediante la biopsia de mucosa intestinal se diagnosticaron los 2 restantes casos de granulomatosis que correspondieron a enfermedades inflamatorias intestinales.

A todos los pacientes se les realizó determinación de enzimas hepáticas y ultrasonido, se obtuvo una positividad del 53,3 % y 49,5 %, respectivamente. Se hizo estudio histológico del hígado a 52 enfermos con una positividad de 82,6 %. El porcentaje de biopsias hepáticas diagnósticas en nuestra serie fue de 36,5 %.

En nuestro trabajo, los estudios histológicos proporcionaron el diagnóstico específico en el 58,09 % del total de pacientes. El estudio de mayor utilidad fue la biopsia de ganglio con el 46,2 %, seguido de la biopsia hepática (36,5 %) y la biopsia de médula ósea (17,3 %).

El uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos como medio orientador para el diagnóstico fue indicado a 51 pacientes con respuesta positiva en el 64,7 %. Sólo se utilizaron los esteroides en el 13,3 % con una positividad del 57,1 %.

DISCUSION

Los resultados obtenidos en nuestro estudio son similares a los encontrados en una investigación realizada por Larson et al.5 en el Centro Médico de Seattle en el período 1970-1980, el cual mostró que si bien inicialmente la primera causa de FOD eran las enfermedades infecciosas, con el paso del tiempo éstas disminuyeron para ocupar entonces el primer escaño las enfermedades neoplásicas con el 38 % del total de casos.

Los doctores Joseph F. John y H. Preston Holley2 de la Universidad Médica de Carolina del Sur, observaron que las neoplasias constituían la principal causa de FOD con el 43,8 %, seguidas de las infecciones (26,2 %), las conectivopatías (13,1 %) las misceláneas (9,6 %) y otras sin diagnóstico demostrable (7,3 %).

Los datos obtenidos en la presente investigación se corresponden con lo representado en la literatura mundial.3,6

La explicación del porqué se ha producido una disminución en la cifra de enfermedades infecciosas como causa de fiebre de origen indeterminado podemos encontrarla en el gran desarrollo que han experimentado los métodos de diagnóstico microbiológicos, así como en la introducción de antibióticos cada vez más potentes que impiden la evolución de las infecciones hacia la cronicidad.

En la mayoría de los pacientes con enfermedad de Hodgkin como principal neoplasia hematológica causante de FOD, la fiebre fue de tipo intermitente, acompañada de sudación nocturna, anorexia y pérdida de peso, solamente algunos enfermos tenían adenopatías palpables que fueron consideradas como benignas.

Estos resultados coinciden con los de Murray et al.7 en el Centro Médico de San Diego, sólo que en su muestra predominaron los linfomas no Hodgkin.

Una vez más se pone de manifiesto la gran frecuencia con que los linfomas se asocian a fiebre prolongada y las dificultades que suele acarrear ese diagnóstico, sobre todo aquellos casos atípicos en los que no se encuentran adenopatías y que de existir son aparen temente benignas y de poca utilidad para el diagnóstico, hasta tal punto que en ocasiones se les realizan biopsias y se detecta apenas una adenitis inespecífica lo que en no pocos casos obliga a efectuar estudios más cruentos como las biopsias de hígado y médula ósea.

Larson et al.,5 en el período de 1970-1980, expresaron claramente, según un estudio realizado, que en la década del 70 la primera causa infecciosa de FOD fue la tuberculosis. Sin embargo, con el transcurrir de los años la incidencia de esta enfermedad disminuyó notablemente y cedió su lugar a la endocarditis infecciosa, lo cual está en relación, por supuesto, con el desarrollo de fármacos antituberculosos. No obstante, en un estudio ulterior realizado por el doctor Adolf Karchmer,8 en el Hospital de Boston, se evidenció un nuevo incremento en la incidencia de la tuberculosis, lo cual se piensa que obedece a la gran frecuencia con que esta enfermedad aparece como infección oportunista en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

En este sentido, nuestro trabajo no coincide con lo representado en la literatura mundial, pues son múltiples las investigaciones en las que se evidencia que la endocarditis infecciosa es la primera causa séptica de FOD. No hemos podido encontrar investigaciones nacionales previas sobre esta entidad (FOD) que nos permitan comparar la incidencia de infección tuberculosa. No obstante, consideramos que la misma no guarda relación con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida debido a que la incidencia de este síndrome es baja en nuestro país.

Llama la atención, en nuestro estudio, la seropositividad observada en los pacientes con artritis reumatoidea. En lo que a la enfermedad de Still del adulto (ESA) se refiere, se presentó con un cuadro clínico constituido por fiebre alta y prolongada, rash evanescente que involucra el tronco y porción proximal de las extremidades, síntomas generales importantes, así como artralgias o artritis. Resulta destacable, desde el punto de vista de los exámenes complementarios, la leucocitosis que suelen presentar estos pacientes, en algunos de los cuales, incluso, se observa reacción leucemoide.

Bywaters, en 1981,9 en una serie de 86 pacientes con FOD, encontró que la entidad más común dentro del grupo de las enfermedades colágenas fue la enfermedad de Still del adulto, lo cual se corresponde con los resultados alcanzados por Bujacks et al. en 1983.10

En nuestro trabajo, no existen diferencias significativas de lo antes expuesto, si bien no hay una correspon dencia estricta al respecto. Esta pequeña variación la atribuimos a que el diagnóstico de dicha entidad (ESA) es eminentemente clínico, es decir, por exclusión, lo que requiere una gran pericia por parte del médico, así como experiencia en la atención a estos enfermos. Por lo demás, es probable que este diagnóstico pueda ser aplicado a pacientes con "enfermedades colágenas no clasificadas" que, como sabemos, no son tan infrecuentes.

Se detectaron 2 casos de arteritis de células gigantes en pacientes ancianos con fiebre prolongada, cefalea hemicraneana, dolor y rigidez matinal en el cuello, hombros y espalda y a veces, en la cintura pelviana, con síntomas de tipo general y el dato significativo de eritro sedimentación elevada por encima de 100 mm/h; se plantea el diagnóstico de acelerada enfermedad de Horton, es decir, la combinación de arteritis temporal con polimialgia reumática, lo cual se corroboró mediante biopsia de la arteria temporal.

En el grupo de las enfermedades granulomatosas, la mayoría de los pacientes padecían granulomatosis hepática, en 2 de ellos, secundaria a sarcoidosis sistémica, mientras que en el resto no fue posible hallar su causa por lo que se clasificaron como idiopáticas. El resto de los casos correspondió a las enfermedades inflamatorias del intestino, es decir, un paciente con colitis ulcerativa idiopática y otro, con enfermedad de Crohn. Ambos cursaron con fiebre prolongada, síntomas generales y muy pocos síntomas de tipo digestivo, lo cual hizo extraordinariamente difícil el diagnóstico.

Estos resultados se corresponden con los obtenidos por Guckian y Perry,11 que en un estudio de 100 pacientes con FOD detectaron 8 casos de granulomatosis hepática, 3 de ellos secundarios a sarcoidosis y 5 en los que no se encontró la causa. En esta serie también se reportaron 3 pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino en las que apenas existieron manifestaciones digestivas y sólo se expresaron por fiebre prolongada. Esto último concuerda con lo planteado por Greenstein et al.12 quienes hicieron un estudio sobre las manifestaciones extraintestinales de la enfermedad inflamatoria del intestino en 700 pacientes y detectaron un porcentaje significativo de casos que inicialmente se manifestaron como FOD.

En 6 pacientes de nuestra serie no se encontró la causa. En 2 de ellos se produjo la remisión espontánea de la enfermedad. Otros 2 curaron tras el uso de antibióticos de amplio espectro que se administraron por el estado toxicoinfeccioso grave que presentaban, sin que se identificara el foco séptico responsable de la fiebre. Los 2 restantes se mantenían con fiebre en el momento en que se hace el cierre de nuestra serie, a pesar de tener varios meses de evolución y de haber sido sometidos a una exhaustiva investigación.

En lo que respecta a los pacientes con remisión espontánea, por los síntomas que presentaban (fiebre prolonga da, linfadenopatías, hepatoesplenomegalia), así como la escasa toma del estado general y la evolución satisfactoria sin tratamiento médico, pensamos que padecieron alguna infección viral prolongada autolimitada, como las producidas por el virus Ebstein-Barr, el citomegalovirus o el adenovirus, lo cual se corresponde con los resultados obtenidos por Lang et al.13 que encontraron serología para virus positiva en 3 de 5 pacientes con cuadro clínico sugestivo de estas afecciones.

Analizando los distintos exámenes complementarios de utilidad en el diagnóstico de la FOD, vemos que las investigaciones de hematología y química (especialmente enzimas hepáticas) no dan resultados que permitan emitir un diagnóstico definitivo, sino que indican la disfunción de distintos órganos como el hígado o la médula ósea y orientan la necesidad de indicar otras investigaciones.

En nuestra serie, del total de pacientes estudiados, la mitad tenía anemia, la tercera parte leucocitosis y las dos terceras partes tenían eritrosedimentación acelerada mayor de 50 mm/h, pero ninguno de éstos sugirieron el diagnóstico específico. En lo que a los estudios serológicos o inmunológicos se refiere, aunque, no forman parte de los estudios complementarios indispensables se indicaron de forma indiscriminada. En nuestro estudio se les realizaron a un número considerable de pacientes y sólo fueron de valor diagnóstico el factor reumatoideo para la artritis reumatoidea y el anticuerpo antinuclear (ANA) para el lupus eritematoso sistémico, pero en estos pacientes existían síntomas y signos orientadores que hacían necesaria la indicación de dichos estudios. Con ello queremos enfatizar que los estudios inmunológicos no se hacen de rutina sino sólo cuando existan elementos clínicos suficientes que los justifiquen.

Los estudios histológicos mostraron una efectividad máxima en el diagnóstico de las enfermedades neoplásicas, alcanzó un lugar preponderante la biopsia de ganglio, lo cual se debe, por supuesto, a que las neoplasias más frecuentes en nuestro estudio fueron los linfomas, que comúnmente presentan adenopatías como un signo típico dentro de su cuadro clínico.

En estos pacientes, las adenoptías son muy pequeñas o se encuentran en regiones donde es muy difícil hallarlas, como es la región axilar, de ahí la necesidad de examinar a los pacientes con FOD una y otra vez, y siempre de forma minuciosa, pues el hallazgo de un ganglio, por pequeño que sea puede significar el diagnóstico definitivo. Con mucha frecuencia se realizaron biopsias aspirativas con aguja fina (BAAF) de ganglios que se informaron como adenitis inespecífica, por lo que es necesario en estos casos la exéresis del ganglio. Estos resultados concuerdan con los obtenidos por Carson et al.5 que en un estudio de 105 pacientes llegaron al diagnóstico etiológico a través de biopsia de ganglio en el 35 % de los casos. Resultaron también útiles la biopsia hepática y de médula ósea, claro está, que por tratarse de estudios cruentos deben indicarse siempre que existan criterios que los fundamenten.

De gran utilidad resultó también la biopsia de ganglio para diagnosticar adenitis tuberculosa; hallazgo éste que resulta inusual, hasta el punto que en la literatura revisada sólo encontramos reporte de 1 caso en el trabajo realiza do por Yochey et al.14

Con ayuda de los estudios microbio lógicos y serológicos logramos diagnosticar varias enfermedades, es impresionante la frecuencia con que producen FOD las sepsis del árbol biliar y la efectividad del bilicultivo en su detección. Resulta también destacable la escasa cifra de hemocultivos positivos aun en pacientes con enfermedades sépticas de un estado toxicoinfeccioso importante, sin dejar pasar por alto que, en un buen número de pacientes con endocarditis infecciosa, los hemocultivos fueron negativos. Esto representa un obstáculo nada despreciable para el tratamiento adecuado de estos enfermos. No obstante, consideramos que esta negatividad esté en relación con el uso indiscriminado de antibióticos.

Particular significación tiene el papel que desempeña el hígado como órgano diana en esta entidad. El hallazgo de hepatomegalia en los pacientes con FOD es muy frecuente, y otras tantas veces se encuentra afectado aun sin que existan signos de ella. De ahí que a todos los pacientes de nuestra investigación les determinamos enzimas hepáticas y ultrasonido; obtuvimos positividad de ambos estudios en más de la mitad de los pacientes.

Por tanto, partiendo de la existencia de criterios clínicos, enzimáticos y ultrasonográficos es que indicamos la biopsia de hígado, ya fuera percutánea o por laparoscopia, prefiriéndose esta última, porque se obtiene una visión macroscópica del órgano que con relativa frecuencia suele ser de utilidad, pues permite observar toda la cavidad abdominal y dirigir la biopsia. La positividad del estudio histológico del hígado fue realmente significativa (82,6); no obstante, el mayor porcentaje de los casos se trató de hepatitis reactiva al proceso febril y no de infiltración tumoral o de otra enfermedad. Estos resultados son similares a los obtenidos por Mitchell et al.15 quienes reportaron que solamente el 13,9 % de 43 biopsias hepáticas realizadas resultaron de utilidad diagnóstica. En nuestra serie, sin embargo, el porcentaje de biopsias hepáticas diagnósticas fue significativa mente mayor (36,9 %), lo cual consideramos que está en relación con la elevada cifra de granulomatosis hepática existente en nuestra investigación y el número no despreciable de infiltración hepática linfomatosa presente.

Los estudios imagenológicos tuvieron gran importancia, pues orientaron el curso que debían seguir las investigaciones ante el hallazgo de determinadas alteraciones como visceromegalias, adenopatías profundas, imágenes tumorales, etc. Además, en muchos casos permiten realizar procederes invasivos (biopsias) bajo control ultrasonográfico. En nuestro estudio resultaron de particular utilidad orientadora el ultra sonido y la tomografía axial computado rizada.

En algunas ocasiones, se hace necesario emplear determinados fármacos con doble fin, diagnóstico y terapéutico, sobre todo cuando se trata de afecciones difíciles de precisar como en la que nos ocupa. De todos es conocido que con gran frecuencia en los pacientes con FOD se utilizan los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (FAINE). La remisión de la fiebre con el uso de estos medicamentos puede ser de ayuda, pues la fiebre de origen tumoral puede tener esta respuesta por inhibición de prostaglandinas (PG-G2 y E2).

En la investigación que realizamos pudimos observar que aquellos pacientes con respuesta positiva a la medicación antiinflamatoria es decir, en los que se produjo la defervescencia de la fiebre para reaparecer una vez suspendido el medicamento, se comprobó más tarde que padecían enfermedad neoplásica o colágena.

Particular significación tuvo el uso de antiinflamatorios en aquellos pacientes con sospecha de enfermedad de Still del adulto, pues en ellos esta respuesta cobra una importancia capital. Estos resultados se corresponden con los reportados por Chang y Gross,16 quienes hicieron un estudio sobre la utilidad del naproxén en el diagnóstico de FOD originada por cáncer.

El poco uso que se hizo de los esteroides con fines diagnósticos (enfermedades granulomatosas o colágenas) es perfectamente explicable, es decir, que sólo se utilizó en pacientes con suficientes elementos clínicos que hicieron pensar en alguna enfermedad granulomatosa o colágena, pues de no ser así, se corría el riesgo de que se tratara de alguna enfermedad infecciosa y al provocarse inmunodepresión se agravara la enfermedad e incluso provocara la muerte.

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Recibido: 24 de marzo de 1995. Aprobado: 18 de mayo de 1995.

Dr. Luis Alberto Cruz Peña. Hospital Cliniquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.

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