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Rev Cubana Oftalmol 1996;9(1)
Instituto Superior de Medicina Militar "Dr. Luis Díaz Soto"

Farmacología en enfermedades oftálmicas (II).  Antimicrobianos

Dr. Alfredo J. Céspedes Valcárcel1
  1. Especialista de I Grado en Farmacología. Instructor.

RESUMEN

Se hace una revisión de los antimicrobianos más frecuentemente utilizados en oftalmología, teniendo en cuenta mecanismos de acción, su aspecto antimicrobiano, su forma de presentación etc, de acuerdo con los conceptos actuales que existen sobre el uso de los mismos.

Palabras clave: OFTALMOPATIAS/quimioterapia. PENICILINAS/farmacología. CEFALOSPORINAS/farmacología. ANTIBIOTICOS AMINOGLUCOSIDOS/farmacología. TETRACICLINAS/farmacología. SULFONAMIDAS/farmacología. CLORANFENICOL/farmacología. ERITROMICINA/farmacología. BACITRACINA/farmacología. POLIMIXINA/farmacología. AGENTES ANTIINFECCIOSOS DE QUINOLONA/farmacología.

INTRODUCCION

Los antimicrobianos abundan por muchas razones, las más importantes son los cambios que sufre el huésped, la aparición de nuevos microorganismos y la resistencia de éstos a los antimicrobianos existentes. Al elegir un fármaco se debe tener en cuenta eficacia, seguridad y costo, pero con los antimicrobianos se adiciona el riesgo que supone para la comunidad la aparición de resistencia bacteriana.

Los microorganismos pueden causar infecciones en córnea, endoftalmitis y queratitis. La mayoría de las conjuntivitis bacterianas son autolimitadas, pero la recuperación es más rápida y la probabilidad de secuelas menor si se tratan con antimicrobianos.

En caso de conjuntivitis o de blefaritis bacteriana se deben hacer frecuentes aplicaciones tópicas del antimicrobiano, aunque cuando el foco de infección se encuentra lejos de la córnea se debe combinar con administración intraocular, sistémica, o ambas.

Existen 4 vías de administración para lograr concentraciones de antimicrobianos en los tejidos oculares: aplicación local, inyección subconjuntival, inyección intravítrea y administración parenteral sistémica. La endoftalmitis, infección muy difícil de combatir, puede ser tratada de forma más efectiva con vitrectomía y la aplicación por esa vía de un quimioterápico apropiado, pero se debe tener en cuenta el peligro de provocar daño en la retina.

Las gotas oftálmicas de antimicrobianos se emplean para combatir infecciones bacterianas de los ojos, así como para profilaxis en casos quirúrgicos y traumáticos. El uso de este tipo de forma farmacéutica está muy extendido y la mayoría de los tratamientos suelen administrarse sin investigación bacteriológica, por lo que las preparaciones suelen ser eficaces contra los gérmenes patógenos más extendidos en conjuntiva (Estafilococos, Estreptococos, Haemophilus, coliformes y anaerobios). Muchos preparados de este tipo son combinaciones de antibióticos, los que se elaboran con el propósito de abarcar el mayor espectro posible de actividad antimicrobiana. Las gotas oftálmicas pueden provocar reacciones sistémicas, sobre todo hipersensibilidad, tanto a los ingredientes activos como a agentes conservadores.

Para indicar tratamiento con anti-microbianos lo ideal es hacer cultivo con antibiograma de secreciones, humor acuoso o material obtenido en córnea con el objetivo de identificar las bacterias patógenas, conocer la susceptibilidad del microorganismo a los antibióticos locales o a los que pueden utilizarse por la vía sistémica, aunque en muchos casos los resultados de estos estudios microbiológicos no son extrapolables a la práctica clínica, lo que impone la ejecución de ensayos clínicos (que son escasos y con frecuencia inexistentes).

DESARROLLO

PENICILINAS

Son antibióticos bactericidas con un margen de seguridad muy amplio y de primera elección en numerosas enfermedades. Se dividen en base a su actividad antibacteriana. Las penicilinas naturales (G y V) son eficaces para inhibir múltiples especies de Cocos grampositivos y gramnegativos; algunos anaerobios grampositivos y negativos también son susceptibles. Este tipo de penicilina pocas veces es activa contra los Estafilococos pues la mayoría de estos gémenes producen betalactamasas que la hidroliza. Las aminopenicilinas (ampicilina y amoxicilina) son penicilinas llamadas de amplio espectro, pues éste se amplía a muchos bacilos gramnegativos, aunque carecen de eficacia contra la Pseudomona, Klebsiella y Enterobacter. Son inactivadas por las betalactamasas y su actividad sobre los gérmenes grampositivos es menor a la de la penicilina G; otra desventaja es su mayor costo. Existe un grupo de penicilinas resistentes a la acción de las betalactamasas (penicilinas isoxazólicas) donde se encuentran la meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y nafcilina. La principal indicación es su uso contra el Estafilococo productor de penicilinasa. Tienen una actividad menor que la penicilina G contra los otros tipos de gérmenes. Algunas cepas de Estafilococos son resistentes a estas penicilinas y se le denominan meticilino resistente. Las penicilinas antipseudomónicas son de amplio espectro ya que cubren gérmenes grampositivos, gramnegativos y anaerobios pero tienen una actividad específica contra la Pseudomona. La carbenicilina y la ticarcilina (carboxipe-nicilinas) son menos eficaces que las ureidopenicilinas (azlocilina, piperacilina y mezlocilina) en el tratamiento de la Pseudomona. La piperacilina y mezlocilina a diferencia del resto de las penicilinas antipseudomónicas son eficaces para tratar infecciones por Klebsiella. La andinocilina es una penicilina novedosa con buena actividad sobre la Klebsiella y Enterobacter.

Las penicilinas penetran mal en el ojo. Sus concentraciones en la cámara anterior (humor acuoso) son paralelas a las del líquido cefalorraquídeo, generalmente llegan a el 10 % de los niveles séricos cuando existe inflamación, pero en ausencia de ésta se reduce al 1 y al 3 %. El uso tópico de penicilinas se debe evitar pues el riesgo de provocar hipersensibilidad es muy alto.

El principal efecto adverso de las penicilinas son las reacciones de hipersensibilidad. Pueden provocar neutropenia, disfunción plaquetaria y anemia hemolítica. Sus efectos gastrointestinales son diarreas y enterocolitis. En paciente con insuficiencia renal pueden aparecer efectos neurológicos en forma de crisis convulsiva.1-7

CEFALOSPORINAS

Son antibióticos betalactámicos al igual que las penicilinas. Se consideran en la mayoría de los casos fármacos de segunda elección. Son bactericidas y tienen un margen terapéutico amplio pero su costo es elevado. Las cefalosporinas han sido modificadas en su estructura química y se han producido una gran cantidad de compuestos que difieren en sus propiedades microbiológicas y farmacológicas, éstos se han clasificado por generaciones basándose en características generales de actividad antibacteriana.

Las sucesivas generaciones tienen un espectro cada vez más amplio, propiedades farmacocinéticas más favorables y menor toxicidad. Las cefalosporinas de primera generación tienen una buena actividad contra bacterias grampositivas y una acción modesta sobre las gramnegativas. Las cefalosporinas de segunda generación son algo más activas contra los microorganismos gramnegativos, pero mucho menos que los agentes de tercera generación. Por lo general, las cefalosporinas de tercera generación son menos activas contra los Cocos grampositivos que la de primera generación. Un subgrupo de las cefalosporinas de tercera generación son eficaces contra P. aeruginosa. Las cefalosporinas son sensibles a la acción de las betalactamasas por lo que no son efectivas contra el S. aureus y Epidermidis, y Enterococos resistentes a meticilina.

Aunque los betalactámicos, para ser eficaces en infecciones intraoculares requieren de la aplicación de inyecciones locales, las cefalosporinas de tercera generación penetran bastante bien en el humor acuoso después de su administración sistémica, pero su ingreso en el vítreo es deficiente. El moxalactam, una cefalosporina de tercera generación, ha sido probada en el conejo administrándola intravítrea; este animal tolera hasta 1,25 mg pero dosis mayores dañan la retina. La cefoperazona (cefalosporina de tercera generación específica para la Pseudomona) es atóxica en dosis única de 8 mg. Dosis de 16 mg o más causan daño en la retina del conejo. El betalactámico imipenen fue tolerado en el vítreo del conejo a dosisde 16 microgramos/mL.

Las reacciones de hipersensibilidad son los efectos adversos más comunes de las cefalosporinas. Son nefrotóxicas sobre todo las de primera generación. Se han informado hemorragias en pacientes ancianos con el uso de algunos de estos betalactámicos.1-9

AMINOGLUCOSIDOS

Antibióticos bactericidas activos a concentraciones bajas. Su utilidad es en el tratamiento de infecciones por bacilos gramnegativos (la gentamicina es especialmente útil contra la Pseudomona) aunque algunas cepas de S. aureus y epidermidis son sensibles y no son eficaces contra los anaerobios. Se consideran relativamente baratos y tienen un margen terapéutico estrecho (principal limitante para su uso). Los más utilizados son: kanamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina, neomicina y netilmicina.

La penetración en los tejidos oculares es tan deficiente que el tratamiento de la endoftalmitis bacteriana, requiere inyecciones perioculares. Los aminoglucósidos han sido probados en inyección intravítrea por esta vía de administración; la gentamicina fue la más tóxica, seguida por netilmicina y tobramicina. La amikacina y la kanamicina fueron los de menor toxicidad (las inyecciones comenzaron con un nivel de 100 microgramos por ojo).

El inconveniente de su mala absorción y su ausencia de actividad contra los Estreptococos hacen que muchos oftalmólogos consideren a los aminoglucósidos como una mala elección para el tratamiento de infecciones oculares.

Existen preparados para aplicación tópica en el ojo como son el sulfato de gentamicina en forma de solución o ungüento oftálmico al 0,3 %. La tobramicina puede obtenerse en forma de ungüento y soluciones oftálmicas en concentraciones de 3 mg/g o 3 mg/mL, respectivamente. La kanamicina se oferta en solución oftálmica al 0,5 % y la neomicina se presenta en forma de cremas, ungüentos y otros productos, sola o en combinación con polimixinas, bacitracina u otros antibióticos.

Los aminoglucósidos pueden causar ototoxicidad grave, lesionar las células vellosas cocleares y producir sordera; destruir el aparato vestibular; o pueden producir nefrotoxicidad grave por lesión en las células tubulares proximales del riñón.1-10

TETRACICLINAS

Son agentes bacteriostáticos activos y con un amplio espectro que incluyen gérmenes grampositivos y gramnegativos, algunos anaerobios, ricketsias, clamidias y micoplasmas. El uso de las tetraciclinas está limitado por la aparición de cepas resistentes entre las especies habitualmente sensibles. En general, los microorganismos que son resistentes a una tetracilina lo son al resto del grupo. Basándonos en la duración de su acción estos fármacos pueden dividirse en 3 grupos. El grupo de acción corta comprende: tetraciclina, clortetraciclina y oxitetraciclina. El grupo intermedio está formado por demeclociclina y metaciclina, mientras que los compuestos de acción prolongada son doxiciclina y minociclina. Aunque la tetraciclina suele prescribirse para uso oral y el uso tópico, se evita por el alto riesgo de sensibilización; el ojo constituye una excepción. La aplicación local ocular se realiza mediante preparados oftálmicos que incluyen: clorhidrato de tetraciclina en urgüento o suspensión oftálmica y el clorhidrato de clortetraciclina en ungüento oftálmico. La concentración usual de una tetraciclina para uso oftálmico es del 1 %. Se utilizan instilando 1 ó 2 gotas en saco conjuntival 2 a 6 veces por día, o más. Estos tratamientos son eficaces para el caso de blefaritis, conjuntivitis y queratitis causadas por bacterias sensibles. Las lágrimas conservan concentraciones adecuadas al menos 6 horas después de la aplicación de pomada, o 2 horas con la suspensión. La absorción sistémica es mínima pero puede dar efectos en individuos susceptibles. En presencia de úlceras corneales o infecciones intraoculares se requiere terapéutica general con otros antibióticos. Para el tracoma y otras conjuntivitis por clamidias se hace tratamiento general y tópico. La conjuntivitis de inclusión responde bien clínicamente a la administración tópica de una tetraciclina en forma de ungüento o líquido 4 veces por día durante 3 semanas. No obstante, este tratamiento siempre erradica los microorganismos.

Para los adultos se prefiere el tratamiento sistémico con tetraciclina o una sulfonamida durante 3 semanas. En los lactantes se ha utilizado eritromicina por vía sistémica, pero la experiencia con este agente es limitada. Aunque algunos prefieren las sulfonamidas para tratar el tracoma, las tetraciclinas demostraron ser muy efectivas. Se ha utilizado el tratamiento tópico, pero ahora se recomienda la administración oral de un agente antimicrobiano. La doxiciclina ha sido el régimen más efectivo en dosis de 2,5 a 4 mg/kg, una vez por día por vía oral, durante 40 días. Las tetraciclinas actúan adecuadamente como agentes profilácticos de la oftalmía neonatal gonocóccica, pero son menos eficaces que la eritromicina cuando es por clamidia. Debido a los bajos niveles sistémicos, las tetraciclinas tópicas pueden usarse durante el embarazo y la lactancia.

Las tetraciclinas tienen varios efectos adversos. En la piel provocan erupciones, en el aparato gastrointestinal causan náuseas, vómitos y diarreas, las que pueden deberse a un efecto tóxico directo o a colitis pseudomembranosa. Cuando se administran a dosis elevadas por largo tiempo pueden causar hepatotoxicidad. En algunos pacientes principalmente los que están debilitados pueden observarse efectos catabólicos. En los nefrópatas pueden causar toxicidad renal. Debido a que atraviesan la placenta no deben administrarse a embarazadas, ya que son secuestradas en huesos y dientes, por lo que causan anormalidades. Están contraindicadas en niños menores de 12 años.1-7,9,11

SULFONAMIDAS

Son quimioterápicos bacteriostáticos. Inhiben una gran cantidad de bacterias grampositivas: E. coli, Klebsiella y Proteus. También son activas contra Haemophilus, pero carecen de actividad contra P. aeruginosa. El principal problema con las sulfonamidas es la aparición rápida de resistencia. Una de las razones por la que ha disminuido su uso es que producen efectos adversos importantes, como eritema, fiebre, ictericia, un síndrome semejante a la enfermedad del suero y hemólisis aguda en el sujeto con déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Pueden producir depresión de la médula ósea. También se presentan reacciones de hipersensibilidad.

Las sulfonamidas ingresan con rapidez en los líquidos oculares, y pueden alcanzar allí del 50 al 80 % de las concentraciones sanguíneas. De las sulfonamidas para uso tópico, la sulfacetamida es la más utilizada en el ojo. Las soluciones de la sal sódica del fármaco se usan de forma extensa en el tratamiento de las infecciones oftálmicas y esta sulfonamida tiene ciertas ventajas.

Las concentraciones acuosas muy altas no son irritantes para los ojos y son muy efectivas contra los microorganismos sensibles.

Una solución de sal sódica al 30 % tiene un pH de 7,4, mientras que las soluciones de sales sódicas de otras sulfonamidas son muy alcalinas. El fármaco penetra en los líquidos y tejidos oculares en concentraciones elevadas, la reacciones de sensibilidad a la sulfacetamida son raras pero, no debe utilizarse en pacientes con hipersensibilidad conocida a las sulfonamidas. La sulfacetamida sódica se presenta en solución (al 10 %; 15 % y 30 %) y ungüento oftálmico (al 10 %) para su aplicación tópica en el ojo, y la misma cantidad 3 ó 4 veces diarias para las situaciones crónicas. Puede usarse el ungüento oftálmico en lugar de la solución, siempre que no haya lesiones en la córnea; como regla, el ungüento se reserva para aplicar al acostarse.

En el tracoma y la conjutivitis de inclusión puede utilizarse una sulfonamida. El uso tópico de estos agentes no erradicará al microorganismo, aunque a menudo suprimirá los signos de infección. Los resultados terapéuticos son mejores cuando el tratamiento se inicia de forma temprana, pero pueden responder hasta los casos cicatrizales crónicos. Los síntomas locales pueden desaparecer en pocos días. Las lesiones de córnea responden con más rapidez que las de la conjuntiva.1-7,12,13

CLORANFENICOL

Es un antimicrobiano de amplio espectro muy activo contra microorganismos grampositivos y gramnegativos así como aerobios y anaerobios. Para la mayoría de los gérmenes su actividad es bacteriostática. Tiene muy buena absorción oral y una excelente penetración hística. Su eliminación es por metabolismo hepático. Sin embargo, tiene indicaciones muy limitadas por su toxicidad. El efecto tóxico más importante es sobre la médula ósea, una anemia aplástica que constituye una respuesta idiosincrásica e impredecible. Puede provocar una anemia con leucopenia dependiente de la dosis, este efecto es reversible al suspender el fármaco. No debe ser administrado a recién nacidos ya que no pueden conjugarlo, y desarrollan toxicidad. Por razones de costo, el cloranfenicol sigue siendo la gota oftálmica preferida en el tratamiento habitual de las infecciones bacterianas, pues aunque se puede provocar toxicidad al utilizar la vía tópica en el ojo, el peligro de anemia aplástica es remoto, aunque se recomienda que las gotas oftálmicas de cloranfenicol no deben utilizarse por un tiempo prolongado. El cloranfenicol alcanza concentraciones adecuadas para tratar infecciones por gérmenes sensibles en los humores acuosos y vítreo.1-3,5-7,11

ERITROMICINA

Es un macrólido cuya acción es generalmente bacteriostática, su efectividad es mayor sobre cocos grampositivos y no es activa contra la mayoría de los bacilos aerobios gramnegativos. Es uno de los antimicrobianos menos tóxico, las reacciones adversas son muy raras, con excepción de la hepatitis colestásica que guarda mayor relación con su sal de esteolato. Los efectos colaterales principales son malestar epigástrico y náuseas. Puede existir pérdida de la audición con dosis muy elevada en ancianos con insuficiencia renal. En el tratamiento de infecciones por clamidia, la eritromicina es el medicamento preferible durante el embarazo y la infancia.1-3,5-7,14

BACITRACINA

Tiene actividad contra cocos y bacilos grampositivos, Neisseria y H. influenzae. Aunque en el pasado la bacitracina se usó por vía parenteral, hoy su uso se restringe a la vía tópica. La bacitracina se presenta en forma de ungüento oftálmico y en soluciones.

Pueden obtenerse varios preparados tópicos de bacitracina con el agregado de neomicina, polimixina o ambas; algunos contienen los 3 antibióticos más hidrocortisona. El uso parenteral de este antibiótico produce nefrotoxicidad grave. La ventaja sobre otros antibióticos es que su administración tópica, aún en forma de ungüento, rara vez produce hipersensibilidad. La conjuntivitis supurada y la úlcera corneal infectada responde bien al uso tópico de bacitracina cuando son causadas por bacterias susceptibles.1,2,5,7

POLIMIXINA

Su actividad antimicrobiana está restringida a gérmenes gramnegativos. Son utilizadas raras veces a causa de la nefrotoxicidad extrema que se asocia a su administración parenteral. La absorción oral y tópica es escasa incluso si la piel o la mucosa están dañadas. El sulfato de polimixina B se presenta para uso oftálmico, en combinación con una variedad de otros compuestos.

Las infecciones del ojo provocadas por gérmenes sensibles a la polimixina B responden a la aplicación local del antibiótico en solución o ungüento. La P. aeruginosa es causa común de infección de las úlceras corneales donde con frecuencia la aplicación local o la inyección subconjuntival de polimixina B es curativa.1,2,5,7

QUINOLONAS

Inhiben muchas bacterias gramnegativas y grampositivas. Las 4 fluorquinolonas como norfloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina son las más utilizadas. Las reacciones adversas son raras. En el aparato gastrointestinal pueden causar náuseas, vómitos y diarreas. También han provocado eritemas y urticarias. Desde el punto de vista oftalmológico, disminución de la agudeza visual y visión de los colores, que son reversibles al suspender el tratamiento. Algunas quinolonas producen cataratas en animales después del empleo duradero pero no se ha señalado toxicidad en ojos entre quienes reciben norfloxacina, ofloxacina o ciprofloxacina, incluso cuando se han administrado por largo tiempo. Existe una solución oftálmica de norfloxacina al 0,3 %.

Es demasiado pronto para precisar el papel de estos compuestos en la quimioterapia de las infecciones, aunque pueden ser una alternativa al tratamiento de los microorganismos multirresistentes por lo que se deben preservar de un uso indiscriminado para evitar la aparición de cepas con resistencia.1-3,5,6,15

TABLA. Dosis de antimicrobianos administrados por vía intravítrea
Antimicrobiano 
Dosis intravítrea (mg)*
Amikacina 
0,4
Ampicilina
5
Anfotericina B
0,01
Carbenicilina
2
Cefamandol
2
Cefazolina
2
Ceftazidima
1
Ceftriaxona
1
Clindamicina
1
Cloranfenicol
2
Cloxacilina
2
Eritromicina
0,5
Ganciclovir
0,2
Gentamicina
0,4
Tobramicina
0,5
Vancomicina
1
* Volumen total 0,1-0,2 mL.

SUMMARY

A revision of the most frequently used antimicrobial agents for ophthalmology is made, taking into acccount their mechanisms of action, their antimicrobial spectrum , form of presentation, etc, according to the current concepts on the use of such agents.

Key words: EYE DISEASES/pharmacology; PENICILINS/pharmacology; TETRACYCLINES/pharmacology; SULFONAMIDES/pharmacology; CHLORAMPHENICOL/pharmacology; ERYTROMYCIN/pharmacology; BACITRACIN/pharmacology; POLYMYXIN/pharmacology; ANTI-INFECTIVE AGENTS; QUINOLONE/pharmacology.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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Recibido: 30 de noviembre de 1995. Aprobado: 20 de diciembre de 1995.

Dr. Alfredo J. Céspedes Valcárcel. Instituto Superior de Medicina Militar "Dr. Luis Díaz Soto". Ave. Monumental, municipio Habana del Este, Ciudad de La Habana, Cuba.

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