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RESUMED 1999;12(4):212-22

Artículos

Corticoides inhalados en el asma

Resumen

Descriptores: ASMA BRONQUIAL/farmacología; ASMA BRONQUIAL/terapia; ASMA BRONQUIAL/efecto de drogas; CORTICOSTEROIDES; RECEPTORES GLUCOCORTICOIDES.

El asma es una enfermedad inflamatoria, crónica, de origen multifactorial. Se caracteriza por hiperreactividad bronquial, que ocasiona tos, disnea de grado variable y de carácter reversible como resultado de una reducción de la luz bronquial provocada por espasmo de la musculatura, edema e hipersecreción de moco con aumento de su viscosidad, lo que conduce a una insuficiencia respiratoria de tipo obstruc-tivo.¹

Constituye un serio problema de salud para el enfermo y su familia, así como una gran carga para esta última y para la sociedad cuando no está controlada.^1,2

Corresponde al equipo de atención primaria de salud desempeñar un gran papel en los "5 puntos cardinales" del tratamiento:

1. Educación al paciente, su familia, los maestros y en general a toda la comunidad en relación con la enfermedad y su control.
2. Control ambiental.
3. Manejo de los aspectos psicosociales.
4. Uso farmacológico.
5. Inmunoterapia.

Corticoides inhalados

Los glucocorticoides se utilizaron por vez primera en el tratamiento del asma bronquial grave en el año 1950, en forma de inyectables de cortisona. Gelfand, en el año 1951, administró acetato de cortisona nebulizada y Foulds, en 1955, empleó hidrocortisona inhalada. Ambos se consideran los primeros intentos de utilización de la vía inhalatoria para evitar los efectos secundarios sistémicos. Posteriores modificaciones químicas en la estructura básica de la hidrocortisona permitieron obtener derivados con una mayor actividad tópica.³

El primer esteroide inhalado que se comercializó internacionalmente fue el dipropionato de beclometasona (DPB), se desarrolló en la década de los años setenta, y fue pronto utilizado como medicamento de segunda línea en la terapia antiasmática. De forma gradual, se incorporaron otros compuestos de mayor actividad antiinflamatoria y con una mejor biotransformación (budesonida y fluticasona). Al finalizar los años ochenta, y ser reconocida su capacidad para reducir la hiperreactividad bronquial, originada en el sustrato inflamatorio crónico presente en el asma bronquial, los glucocorticoides inhalados pasaron a ocupar la primera línea de tratamiento antiasmático.³

Clasificación

Dipropionato de beclometasona

Se trata de un derivado clorado, diéster 17 a- 21 a dipropionato, que se hidroliza en la vía aérea a monopropionato de beclometasona, con una mayor afinidad por el receptor esteroideo que su predecesor.

Budesonida

Es un 16 a-17 a acetalglucocorticoide no halogenado y estructuralmente relacionado con la 16 a-hidroxiprednisolona, con un elevado cociente de actividad anti-inflamatoria local frente a la sistémica, con una biotransformación hepática y potencia terapéutica superior a la del dipropionato de beclometasona.

Acetónido de triamcinolona

Es un derivado 17 a acetónido con núcleo halogenado (fluorado), cuya actividad tópica es menor que la de la budesonida y el dipropionato de beclometasona. Los datos sobre su biotransformación no son muy conocidos.

Flunisolide

Es un acetónido 16 a-17 a con un núcleo fluorado en posición 6 a, que presenta una actividad muy similar a la de la triamcinolona.

Propionato de fluticasona

El propionato de fluticasona está relacionado con la estructura del dipropionato de beclometasona y se diferencia de los preparados anteriores por su doble fluorinización en el anillo esteroideo (6 a y 9 a) y por una cadena lateral en posición 17 a. Aunque posee una menor hidrosolubilidad que la budesonida, tiene una elevada afinidad por el receptor glucocorticoide y supera la actividad tópica de los anteriores.

Mecanismo de acción

El efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides en el nivel broncopulmonar se consigue por varios mecanismos: a) inhiben la migración de las células inflamatorias, al reducir la producción de las citocinas y bloquear la formación de los leucotrienos y del factor de activación plaquetaria (PAF), que coordinan y hacen perdurar el mecanismo inflamatorio crónico: b) reducen la permeabilidad vascular y la exudación hacia las vías aéreas, por disminuir la producción de la enzima SONI, prostaglandinas vasoactivas (PGE₂), tromboxano, leucotrienos (LTD₄) y PAF; c) promueven la destrucción celular de eosinófilos y linfocitos inmaduros por un mecanismo de apoptosis, mediado por la producción de endonucleasas; d) actúan sobre las células del endotelio vascular de las vías aéreas y las glándulas secretoras de moco, y reducen la filtración plasmática endotelial, el volumen del esputo y su contenido en albúmina; y e) ejercen su acción sobre las células del músculo liso, modulan su contractilidad, al incrementar la densidad de b-adrenorreceptores e inhibir, por otra parte, sustancias con poder broncoconstrictor, como el leucotrieno D4 y el factor activador de plaquetas. ^9-13

Farmacocinética

Se define como índice terapéutico la proporción entre la actividad tópica antiinflamatoria (efectos deseables) y las acciones adversas en el nivel sistémico. Este índice depende, fundamentalmente, de 3 factores para cada tipo de esteroide inhalado.^7,10,14-17

1. Potencia antiinflamatoria del medicamento: La eficacia terapéutica local está influida por la absorción en la mucosa de la vía aérea y la afinidad del esteroide por el receptor, parámetros que son variables para cada tipo de glucocorticoide inhalado. Con frecuencia se utiliza la prueba del blanqueo en la dermis como referencia de la potencia relativa.

Potencia antiinflamatoria de los glucocorticoides inhalados más utilizados

El dipropionato de beclometasona tiene menor hidrosolubilidad y afinidad por el receptor que la budesonida, pero se comporta como una prodroga de su primer metabolito (monopropionato de beclo-metasona). Éste se genera por hidrólisis en las vías aéreas y presenta una afinidad similar a la de la budesonida.

La budesonida es uno de los gluco-corticoides con gran hidrosolubilidad y alta afinidad por el receptor, supera a la hidro-cortisona. Por su poder lipofílico presenta una lenta liberación y una prolongada estimulación de los receptores locales.

El propionato de fluticasona, el más reciente esteroide inhalado, supera en afinidad a la dexametasona, al monopro-pionato de beclometasona, al flunisolide y a la budesonida, y llega a duplicar en potencia antiinflamatoria al dipropionato de beclometasona.

2. Porcentaje del fármaco que alcanza las vías aéreas: Tras la inhalación se produce un depósito orofaríngeo de la sustancia (fracción oral), ya que sólo una parte de ella alcanza el aparato respiratorio (fracción pulmonar). Variables dependientes de la técnica y del tipo de dispositivo inhalatorio empleado (cámaras espaciadoras de gran volumen, dispensadores de polvo seco y nebulizadores) condicionan la proporción relativa de cada una de estas fracciones.

3. Biodisponibilidad sistémica del preparado y actividad glucocorticoidea de sus metabolitos: Después de la administración de un esteroide inhalado, una parte queda depositada en la orofaringe y pasa al tracto gastrointestinal después de su deglución. Esta fracción oral, absorbida a través del sistema porta, alcanza el hígado, en el que se produce su metabolización mediante una oxidación vía citocromo P-450 (metabolismo de "primer paso"). En el caso de la budesonida, el esteroide inhalado del que mejor se conocen sus pasos metabólicos, se generan unos productos con baja o nula actividad glucocorticoidea (16 b-hidroxiprednisolona y 6 a-hidroxibudesonida).

Los glucocorticoides inhalados de última generación, como la fluticasona y la budesonida, poseen un efecto metabólico elevado en el "primer paso", lo que ocasiona una bajísima biodisponibilidad oral. ^7,10,18

Farmacocinética de los glucocorticoides inhalados

Por tanto, para los esteroides inhalados con elevada biotransformación hepática, el factor limitante de su primera metabolización es el propio flujo sanguíneo hepático. La metabolización del dipropionato de beclometasona es menos conocida. Se hidroliza de forma progresiva a monopropionato de beclometasona, metabolito activo, y al final a beclometasona, que es parcialmente inactiva.

La fracción depositada en el pulmón se absorbe en su mayoría y se distribuye a través de la circulación sistémica. Un tercio llega al hígado, pero la mayor parte del esteroide puede evitar este paso y teóricamente actuar en el resto del organismo. En el caso de la budesonida se conoce que 73 % de la fracción pulmonar está disponible para el organismo.

Se llegó a concluir que la biodisponibilidad sistémica de un esteroide inhalado es la suma de la fracción del fármaco deglutido que logra escapar del metabolismo hepático en el "primer paso" y de la fracción pulmonar distribuida por la circulación sistémica.

Los efectos sistémicos atribuibles a la fracción ingerida pueden ser minimizados por 2 actuaciones:

1. Eliminando la mayor parte de la fracción depositada en la orofaringe mediante enjuagues bucofaríngeos, que permiten expulsar luego este contenido. Cerca de 80 % de la dosis potencialmente deglutida puede eliminarse de esta forma. Sin embargo, si se utilizan glucocorticoides con una elevada actividad metabólica en el "primer paso", esta medida tiene poco impacto en la cantidad final biodisponible. Esto ocurre con la fluticasona (metabolizada en casi 100 %) y con la budesonida (metabolizada en 90 %). La medida es de mayor relevancia para los glucocorticoides con peor metabolización hepática, como sucede con el dipropionato de beclometasona.
2. Evitando el depósito del fármaco en la orofaringe, por lo que se recomienda utilizar espaciadores de gran volumen para los inhaladores presurizados o sistemas validados de inhalación de polvo seco. Se ha comprobado que al usar el dispensador turbuhaler para la budesonida, la deposición pulmonar del fármaco casi duplica la conseguida con el sistema tradicional de inhalador de dosis metrada. Además, la fracción oral disminuye de ll a 6 %.

Interacciones medicamentosas

El gen del b₂ adrenorreceptor contiene como mínimo 3 elementos de respuesta a los glucocorticoides. El uso de esteroides inhalados produce un sinergismo de facilitación con los broncodilatadores tipo b-simpaticomiméticos, al potenciar su respuesta broncodilatadora y evitar la taquifilaxia o la desensibilización tras exposiciones prolongadas. Posiblemente, la taquifilaxia es por causa de una reducción de receptores b, observada en los pacientes sometidos a tratamientos crónicos, que los glucocorticoides son capaces de restablecer. ^6,7,15,20

Las causas de resistencia a los esteroides inhalados en los pacientes asmáticos pueden ser varias: alteraciones estructurales en el receptor gluco-corticoideo, anormalidad en el acoplamiento del receptor al ADN, interacción de la AP-1 con el receptor, presencia de anticuerpos antilipocortina 1 e inadecuada farmacocinética. En los últimos años se ha sospechado que una última causa podría ser un fenómeno de antagonismo con los agentes b₂-adrenérgicos. ^14,16,21

Estudios in vitro han demostrado que la administración de altas dosis de salbutamol interfiere con los elementos de respuesta a los glucocorticoides (GRE), la inhiben de forma recíproca. Existe un antagonismo de los GCS con la respuesta a los b₂-adrenérgicos, lo que demuestra el bloqueo de la respuesta al salbutamol por la dexametasona.

Indicaciones

En la actualidad, el enfoque terapéutico del asma bronquial se dirige hacia el control del sustrato inflamatorio, presente en todas las modalidades y momentos evolutivos de la enfermedad asmática y que es el responsable del fenómeno de la hiperreactividad bronquial. La utilización de los glucocorticoides inhalados disminuye la morbilidad y mortalidad, y se considera como el primer y más eficaz nivel terapéutico en los diferentes consensos de recomendaciones para el control y el tratamiento de esta enfermedad.^{14,16, 22-24}

Se ha observado que el tratamiento con esteroides inhalados a largo plazo reduce, de forma uniforme, la inflamación de las vías aéreas, disminuye el número de células inflamatorias (eosinófilos, linfocitos y mastocitos) en la pared bronquial y, por último, produce un aumento de las células ciliadas y la normalización de la superficie epitelial. Todos estos cambios histológicos se relacionan con una mejoría de la función respiratoria (por ejemplo, del flujo pico) y de las pruebas de hiperreactividad bronquial.

La eficacia clínica de los gluco-corticoides inhalados se ha demostrado en múltiples estudios. La inhalación regular de esteroides reduce los síntomas clínicos, disminuye las necesidades diarias de broncodilatadores, decrece el número de exacerbaciones y controla la hiper-reactividad bronquial testada con metacolina. Los cambios más importantes en la hiperreactividad bronquial se producen en los 3 primeros meses después de iniciar el tratamiento. Los índices de control asmático siguen mejorando, progresivamente, durante el primer año de medicación.

Las indicaciones de glucocorticoides inhalados en el tratamiento del asma bronquial se han generalizado hasta alcanzar la mayor parte de los tipos de asma. En un principio se reservaban para el grupo de asma persistente, no controlada de forma adecuada con broncodilatadores, y para el grupo de asma con corticodependencia por vía oral. Hoy día se acepta su uso en el asma de grado moderado o, incluso leve, al demostrarse, en estudios celulares del lavado broncoalveolar y en biopsias bronquiales, la presencia de inflamación en estadios precoces de la enfermedad.

En estudios comparativos llevados a cabo entre grupos de pacientes tratados con glucocorticoides inhalados frente a otros que sólo recibían b₂ agonistas, la toma de los primeros, como única medicación regular, consiguió una mejoría en los parámetros de la función pulmonar y un descenso en la hipersensibilidad de la vía aérea, que no se modificaban con el tratamiento con broncodilatadores del tipo b₂.

El empleo precoz de glucocorticoides inhalados frena el deterioro de la función respiratoria observada en el asma crónica persistente, al impedir el desarrollo de lesiones irreversibles en la vía aérea periférica, determinantes de una obstrucción crónica al flujo aéreo. Se ha comprobado que la introducción del tratamiento esteroideo inhalado con retraso o en fases avanzadas de la enfermedad es menos eficaz que la actuación temprana. Se han encontrado valores del flujo pico y niveles de hiperreactividad bronquial peores en estos enfermos que en los pacientes que recibieron el tratamiento desde el inicio de la enfermedad.

Los estudios parecen demostrar que existe una correlación negativa entre la duración de los síntomas (antes de comenzar el tratamiento con esteroides inhalados) y la mejoría funcional alcanzada después de la introducción del esteroide. Así, con un retraso terapéutico de 2 años y manifestaciones clínicas presentes, el flujo pico alcanzado suele ser inferior a 70 % del teórico, frente a valores superiores a 90 % cuando la actuación terapéutica había sido inmediata.

En el asma con corticodependencia por vía oral se han demostrado beneficios objetivos, sintomáticos y funcionales, como los descritos con anterioridad. El uso de glucocorticoides inhalados, a dosis elevadas, permite disminuir e incluso retirar el tratamiento de mantenimiento por vía oral.

Asma bronquial en la embarazada

Durante el embarazo la terapéutica es igual que fuera de la gestación y de ser necesario el uso de esteroides debe preferirse la vía inhalatoria, ya que los corticoides inhalados adecuadamente indicados no están asociados con una incidencia elevada de anomalías en el feto.^25,26

Asma bronquial infantil

La enfermedad, al igual que en el adulto, es de naturaleza inflamatoria. Por el temor a los efectos secundarios de los esteroides, en concreto sobre el crecimiento en los niños, estos fármacos se han utilizado en fases tardías del asma infantil.

Al igual que en los adultos, varios estudios han evidenciado la eficacia de esta medicación inhalatoria para el control sintomático de la enfermedad y la disminución de las reagudizaciones. La introducción de la budesonida inhalada durante un año de tratamiento en un grupo de 216 niños, produjo un descenso de la tasa de hospitalización por asma aguda grave de 3 %, frente a sólo 0,14 % en los niños no tratados con dicho fármaco. En este reciente estudio, realizado por Agertoft y Pedersen, se concluye que la inhalación de budesonida, en dosis de 40 mg/d, durante un largo período de seguimiento de niños asmáticos, además de carecer de efectos secundarios, reduce el número de exacerbaciones, mejora la función pulmonar a largo plazo y previene el desarrollo de una limitación crónica funcional. Estos beneficios son superiores a los conseguidos con otras terapias como el cromoglicato o las teofilinas.^15,27-29

Asma bronquial en la adolescencia

La dejamos para último por ser válido en esta etapa de la vida lo planteado en el asma infantil y en la embarazada.^26,29

El convencimiento de que dosis terapéuticas eficaces carecen de efectos adversos significativos y logran mejorar la calidad de vida, así como condicionar favorablemente la futura función pulmonar del adolescente, ha otorgado a los esteroides inhalados un claro protagonismo en el tratamiento precoz, en paralelismo con lo que sucede en la enfermedad del adulto, del anciano y del niño.

Efectos secundarios

Efectos adversos locales

Se han descrito con mayor frecuencia que en otras terapias inhalatorias. Entre los más importantes cabe destacar la candidiasis orofaríngea, la disfonía y la tos.

Candidiasis orofaríngea: La candidiasis orofaríngea produce síntomas clínicos en 5 % de los pacientes. En rara ocasión requiere tratamiento antifungoso o progresa hacia una esofagitis. La candidiasis sintomática está relacionada con la dosis total administrada y con el grado de depósito orofaríngeo. Asimismo, aumenta su frecuencia cuando se fracciona la dosis diaria en más de 2 tomas. Las cámaras espaciadoras, los inhaladores de polvo seco y, en menor medida, los enjuagues bucofaríngeos disminuyen su incidencia.

Disfonía: La complicación local más frecuente es la disfonía, que llega a afectar hasta a un tercio de los sujetos tratados, está relacionada con el desarrollo de una miopatía esteroidea de las cuerdas vocales. Depende de la dosis total y de la duración del tratamiento esteroideo, no remite con la utilización de cámaras y generalmente suele recurrir con la reintroducción del fármaco.

Tos: Por regla general, la tos está relacionada con la inhalación mediante el sistema clásico de inhalador de dosis metrada y puede originarse por los propelentes o componentes tensioactivos, como el ácido oleico, que además pueden desencadenar un descenso apreciable del volumen espiratorio forzado en el primer segundo. La utilización de sistemas de polvo seco permite controlar este problema.

Efectos adversos sistémicos

Están muy relacionados con la dosis de fármaco administrada, la biotransformación de cada esteroide, y el uso de cámaras espaciadoras o dispositivos inhalatorios de polvo seco. Se han descrito los efectos siguientes: supresión de la función suprarrenal, trastornos del metabolismo óseo, alteraciones en el crecimiento infantil, y algunas anomalías cutáneas.

Supresión de la función suprarrenal: Existe una gran variabilidad individual para predecir la dosis de seguridad por debajo de la cual no existe supresión significativa del eje hipófisis-suprarrenal. Puede detectarse una supresión cuantificable con dosis superiores a 1 600 mg/d, aunque existen controversias respecto a la inocuidad de dosis más bajas. Se han observado cambios importantes en la excreción urinaria y en los niveles plasmáticos de cortisol con dosis de 800 mg/d de dipropionato de beclometasona y hasta de 400 mg/d de budesonida. Sin embargo, estos estudios incluyen pacientes que han realizado tratamientos orales con esteroides y son discutibles las pruebas bioquímicas utilizadas para evaluar la función suprarrenal. Por otra parte, no se conoce con exactitud qué significación clínica tienen los cambios analíticos detectados.³¹

La budesonida y la fluticasona tienen menor efecto supresor que la beclo-metasona y, cuando se utilizan con un sistema espaciador inhalatorio, pueden alcanzarse dosis de 2 000 mg/d sin datos analíticos de supresión glandular.

Trastornos del metabolismo óseo: Varios estudios demuestran que los glucocorticoides inhalados alteran diversos marcadores de formación ósea y disminuyen la masa ósea mineral, con riesgo de inducir osteoporosis. Pero, al igual que en la supresión del eje hipófisis-suprarrenal, muchos de estos trabajos han sido criticados por incluir a pacientes que antes habían tomado esteroides por vía oral. Dosis superiores a 1 000 mg/d se relacionan con anomalías bioquímicas en la formación ósea. Sin embargo, al analizar períodos de terapia a largo plazo, no parecen detectarse efectos significativos y, además, se obtienen los mismos beneficios sobre la reparación ósea que se consiguen al retirar la toma de esteroides orales. En el caso de las mujeres posmenopáusicas que toman glucocorticoides inhalados junto a un suplemento estrogénico, se observa que la densidad mineral ósea permanece dentro de la normalidad.

Alteraciones en el crecimiento infantil: El crecimiento infantil puede mostrar un patrón alterado por el mal control de la propia enfermedad asmática. Además, pueden existir otras influencias nutricionales y fluctuaciones, con períodos desiguales de desarrollo, que dificultan la evaluación a corto plazo de la acción de esta terapia. Dosis de 200 y 400 mg/d de budesonida no ocasionan deterioro en el crecimiento a corto plazo y dosis de 200 mg de fluticasona tienen menos efectos que 400 mg de dipropionato de beclometasona. Agertoft y Pedersen concluyen, tras analizar un período de seguimiento de 4 años, que la budesonida, a dosis de 400 mg/d, carece de efectos sobre el crecimiento en niños asmáticos en edad escolar.^15,27

Otros efectos secundarios: Dosis elevadas de glucocorticoides inhalados se han relacionado con un aumento de la fragilidad capilar dérmica y con el desarrollo de petequias y equimosis tras microtraumatismos. Estos efectos no se han detectado con las dosis terapéuticas usuales. Se han publicado casos aislados en los que han aparecido trastornos psíquicos y alteraciones en el metabolismo de los lípidos en niños.

Dosificación y seguimiento

En el asma de grado leve o moderado del adulto, la dosis para la estabilización y el mantenimiento de la enfermedad se encuentra entre 400 y 800 mg/d de budesonida, o entre 500 y 1 000 mg/d de beclometasona. Para la fluticasona se utilizan dosis entre 200 y 1 000 mg en 24 h, dado que ésta puede duplicar la potencia antiinflamatoria del dipropionato de beclometasona.

La administración se reparte en 2 tomas diarias, por razones de simplificación del esquema terapéutico y para disminuir la aparición de efectos secundarios locales. En el caso de asma grave o cuando se pretenden utilizar dosis elevadas, éstas pueden fraccionarse en más de 2 tomas.

En el asma corticodependiente oral o de difícil control se emplean dosis elevadas (1 500-3 500 mg/d DPB o de budesonida) con la intención de suprimir o reducir los requerimientos orales de esteroides. Podría decirse que existe una equivalencia terapéutica entre esteroides orales e inhalados. Así, 400 mg de beclometasona o de budesonida equivalen de 5 a 7,5 mg de prednisona por vía oral. En los niños la dosis utilizada se encuentra entre 200 y 400 mg/d, posología sin repercusión sobre el crecimiento a largo plazo.

En la práctica clínica habitual, en casos de asma moderada o grave suele comenzarse con dosis altas, hasta conseguir el control clínico-funcional, para luego reducir gradualmente la dosis hasta el nivel mínimo de glucocorticoides capaz de mantener la situación funcional óptima alcanzada. La mejoría en las pruebas de la función pulmonar, así como el control de la hiperreactividad bronquial, se consiguen en los 3 primeros meses de terapia, aunque el máximo efecto puede alcanzarse al año de su inicio. A partir del segundo o tercer mes es posible disminuir la dosis de mantenimiento en la mayoría de los casos. Se ha logrado reducir hasta 50 % la dosis de inicio cuando se cambia de un inhalador convencional a uno de polvo seco. En la mayoría de los pacientes, la retirada de los esteroides inhalados conduce a la reaparición de los síntomas y a los niveles de hiperreactividad bronquial pretratamiento, en el plazo de unos meses. El efecto beneficioso se mantiene durante más tiempo y no recae un pequeño porcentaje de enfermos (30 %), cuando el tratamiento esteroideo se ha continuado por más de 1 año.

Agradecimientos

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Dr. Roberto Álvarez Sintes. Calle 12 No. 11025, Apartamento 4. Esquina Pastora. Reparto Casino Deportivo. Municipio Cerro. Ciudad de La Habana.

¹ Especialista de II Grado en Medicina General Integral. Miembro de la Comisión Nacional de Asma del Ministerio de Salud Pública. Policlínico Docente "Antonio Maceo". Ciudad de La Habana.

² Especialista de II Grado en Medicina Interna. Miembro de la Comisión Nacional de Asma del Ministerio de Salud Pública. Consultante de la Clínica Nacional de Asma. Hospital Docente "Calixto García", Ciudad de La Habana.

³ Especialista de II Grado en Medicina Interna. Hospital Docente "Luís de la Puente Uceda", Ciudad de La Habana.

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